骨髓间充质干细胞旁分泌CTRP3水平影响心肌梗死疗效及机制

Bone mesenchymal stem cells (MSCs) transplantation gains attention for treating myocardial infarction (MI) with unsatisfactory clinical trial outcomes. Whether MSCs from the aged people affect the therapeutic effect and the underlying mechanism remain unknown. We discovered that C1q/tumor necrosis factor-related protein-3 (CTRP3) treatment protected against ischemic cardiac injury via Akt activation, inhibiting interstitial fibrosis and cardiomyocyte apoptosis (Circulation). Moreover, we discovered in our preliminary experiment that MSCs paracrined CTRP3 which was down-regulated in aged rats. Thus we propose hypothesis that MSCs paracrine CTRP3 which will protect against MI injury by activating Akt pathway and inhibiting interstitial fibrosis and cardiomyocyte apoptosis. The down-regulated CTRP3 level in the aged rats decreases its effect. Using CTRP3 KO rats and adenovirus overexpression method, we will detect how CTRP3 from MSCs regulates MI both in vivo and in vitro, and demonstrate the underlying mechanism, which will improve MSCs therapeutic effect on MI.

骨髓间充质干细胞（MSCs）移植是心肌梗死（MI）治疗研究热点，但临床试验效果仍不理想。临床试验采用自体MSCs移植多源于衰老个体，是否影响MSCs治疗MI疗效及其机制尚未明确。我们前期研究发现外源性C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（CTRP3）在MI中激活Akt通路抑制心肌间质纤维化及心肌细胞凋亡，发挥缺血心肌保护作用(Circulation)，且预实验结果发现衰老大鼠MSCs分泌CTRP3显著降低，由此提出假说：MSCs旁分泌CTRP3可激活心肌Akt通路抑制心肌间质纤维化及心肌细胞凋亡，对MI发挥重要调控作用，衰老MSCs低分泌CTRP3可影响其疗效。本研究以CTRP3为靶点，运用基因敲除动物、siRNA干预及腺病毒过表达等方法，结合细胞培养和动物MI模型，研究CTRP3年龄相关性分泌对MI影响，揭示衰老MSCs移植影响MI疗效的机制，对提高MSCs治疗MI临床疗效有重要理论指导意义。

骨髓间充质干细胞（MSCs）移植是心肌梗死（MI）治疗研究热点，但临床试验效果仍不理想。临床试验采用自体MSCs移植多源于衰老个体，是否影响MSCs治疗MI疗效及其机制尚未明确。我们在前期研究发现C1q 肿瘤坏死因子相关蛋白 3（CTRP3）在MI中激活Akt通路抑制心肌间质纤维化及心肌细胞凋亡，发挥缺血心肌保护作用，MSCs分泌CTRP3，且衰老大鼠MSCs分泌CTRP3显著降低。本研究以CTRP3为关键靶点，运用基因敲除动物、siRNA干预及腺病毒过表达等方法，结合细胞培养和动物MI模型，研究CTRP3年龄相关性分泌对MI影响，揭示衰老MSCs移植影响MI疗效的机制，对提高MSCs治疗MI临床疗效有重要理论指导意义。本课题按照计划书年度计划，顺利实施，按期完成了任务书中所规定的任务：研究明确了CTRP3的分泌不足时老年骨髓间充质干细胞移植效果不良的原因之一，过表达CTRP3能显著改善MSCs治疗心肌梗死的疗效，其具体分子机制包括：CTRP3通过激活ERK1/2，上调MMP9促进MSCs增殖迁移;上调金属硫蛋白酶2和超氧化物歧化酶2抗氧化损伤。揭示衰老了MSCs移植影响MI疗效的机制，对提高MSCs治疗MI临床疗效有重要理论指导意义。，在本项目资助下，共计发表SCI论文11篇，其中负责人作为第一作者（含共同）及通讯作者（含共同）发表SCI论文9篇；申请国家发明专利9项。负责人获2016年陕西省科技新星称号。课题负责人参与完成的《心肌损伤新干预靶点CTRP的发现及转化研究》获2016年陕西省科学技术奖（二等，第5完成人）、2016年陕西省自然科学优秀学术论文奖（一等，第2完成人）。培养毕业博士研究生5名，毕业硕士研究生1名，指导研究生获得全军老年医学专业委员会优秀论文一等奖。