Corey-Link反应的不对称催化研究及其在天然产物合成中的应用

Trichloromethyl carbinols are not only an important structural units in natural products, but also synthetic equivalents of alfa-amino acids, alfa-hydroxyacids and alfa-fluorocarboxylic acids. However, there is no general and efficient method of catalytic synthesis of this class of compounds. Currently, they are ususally prepared through CBS-reduction of the corresponding trichloromethyl ketones. Corey-Link reaction is the mildest reaction protocol to prepare trichloromethyl carbinols: trichloroacetic acid and sodium trichloroacetate were added to a solution of aldehyde in DMF at room temperature. The enolizable aldehyde also afforded high yields. However, there is no report on the role of DMF in Corey-Link reaction, and no documented results of catalytic asymmetric synthesis of trichloromethyl carbinols via Corey-Link reaction.. On the basis of the studies in many DMF-mediated reactions, we believe that an adduct of trichloromethyl anion to DMF might be formed during the reaction. Thus, a dual activation catalyst based on Koga amine, bearing a formamide group and a amine group (base) will be prepared. The hydrogen bond was expected to play a pivotal role: fixing the conformation and stabling the adduct of trichloromethyl anion and formamide group. It was anticipated that catalytic asymmetric synthesis of trichloromethyl carbinols via Corey-Link reaction will be realized. Finally the new developed method will be applied in the total synthesis of natural product: Muironolide A.

1,1,1-三氯-2-醇结构不仅是一些重要天然产物的结构单元,也是合成a-氨基酸,a-羟基酸，a-氟化羧酸等的有用前体。但是至今并没有有效的、通用的不对称这类化合物的方法；其通常是通过CBS还原对应的酮而得。Corey-Link反应是反应条件最为温和的制备1,1,1-三氯-2-醇类化合物的方法。它甚至对含有alfa-质子、易烯醇化的醛都能给出良好产率。但目前为止，并没有对反应中关键溶剂DMF的作用的研究报道，也没有催化不对称研究的例子。. 基于已有文献对DMF研究的基础上我们认为三氯甲基负离子会与DMF形成加成物。这样我们设计了一类以Koga胺为母核的催化剂以期能实现不对称催化的Corey-Link反应，同时希望反应过程中形成的氢键能够固定催化剂的构象而增加三氯甲基负离子对甲酰基加成的选择性，并且这样的氢键也能稳定这类加成物。最后该反应将被应用于天然产物的全合成。

本项目主要研究了基于一些天然产物合成为导向的方法学的开发和建立；在这些方法学基础上，实现了一些分子的高效合成和转化。可分为以下几部分：.1）基于三氯乙酸亚胺酯结构的环化反应。由于三氯甲基官能团的特殊反应性，产物很容易转化为其他类型的产物，如1,3-氨基醇、溴代烯丙基胺等。.2）研究了Rhazinilam家族分子的全合成，开发了基于钯/降冰片烯共催化的2-碘吡咯邻位选择性芳基的串联反应，高效地实现了这类分子的核心骨架的构建，进而完成了包括(+)-rhazinal, (+)-rhazinilam, and (+)-kopsiyunnanine C1, C2, C3等五个分子的全合成；发展了基于Wolff重排缩环为关键策略构建了[2.1.1]桥环体系的方法，完成了具有高张力结构的天然产物aquatolide的全合成。.3）我们发展了钯/降冰片烯共催化的芳基卤化物的选择性邻位官能化。如实现了酸酐的选择性切断，在芳基卤化物的邻位实现了酰基基团的温和引入，并且基本不受芳基卤化物电性的影响，有着区域选择性好、官能团容忍性强等优点；发展了首例铜(I)-钯-降冰片烯三组分共催化的反应，实现了硫酯C（O）-S键的断裂，在芳基卤化物的邻位引入酰基的同时可在本位引入芳基硫醚结构。.4）配体对金属催化的化学转化起着至关重要的作用，发展新的配体骨架是金属有机化学研究的重要内容。轴手性和平面手性结构是一些配体和催化剂的重要骨架，故我们也开展了催化不对称合成轴手性、平面手性分子的研究。通过分子内环化策略实现了平面手性的催化不对称构建，避免了传统的C-H官能化需要导向基团和容易发生双取代的缺点。该反应只要使用商业化的光学活性的BINAP就能获得优秀的产率和对映选择性，同时底物普适性好；我们发展了钯催化的芳基卤化物与卡宾的偶联反应来制备烯基芳烃轴手性分子的方法。反应使用容易获得的芳基酮的衍生物苯腙来代替传统的烯基金属试剂，有着容易制备、苯腙稳定性好、廉价等优点，同时该反应有着较好地底物普适性；并且反应所得的烯基芳烃轴手性分子是一类很好的中间体，其能够高效地转化为结构和取代多样的轴手性化合物，同时初步研究了所得的烯基-膦双齿配体在钯催化的烯丙基取代反应中的应用。