仿酶催化的不对称亚胺阳离子成环反应及其在天然产物合成中的应用

借鉴酶催化的酸碱催化（手性离子对）和过渡态优先结合作用模式设计的催化体系，应用于不对称亚胺阳离子环化反应，重点开展以烯丙基硅或炔丙基硅试剂对现场产生的亚胺阳离子进行环化反应，以获得一系列具有重要生理活性天然产物的核心骨架。不对称合成方法的设计依赖于当今有机合成发展的最新研究成果和对酶催化反应的模拟。并以此为契机，发展重要药用天然产物及其类似物的高效合成方法。在这一申请项目中，重点开展具有重要抗癌活性的丝裂霉素和三尖杉酯碱的高效不对称合成。同时，对于不同环系三尖杉酯碱类似物的结构－活性关系研究的开展，将有助于我们加深对这类天然产物的生理活性作用机制的理解。

在前期基于亚胺阳离子环化完成百部酰胺的仿生合成基础上，拓展该成环策略在复杂天然产物合成中的应用成为本项目的重点研究内容。三尖杉碱是临床上治疗白血病（CML）天然药物高三尖杉酯碱的母核结构，目前原料药均通过天然提取获得，受限于有限的自然资源和环境破坏，发展高效的化学合成路线是许多研究小组关注的研究课题。（1）我们基于亚胺阳离子环化策略，构建氮杂卓环的同时确立相邻的季碳-叔碳手性中心，是创新性的研究工作。通过炔基偶联引入炔丙基硅和反式还原获得烯丙基硅结构片段，SN2反应引入丁二酰亚胺，烯丙基格氏试剂加成，在TiCl4促进下实现亚胺阳离子环化，最后通过RCM反应获得 Kuehne 中间体，完成三尖杉碱的形式合成。为了提高环化反应的选择性，通过顺式烯丙基硅也实现了环化，高立体选择性有助于提高合成效率。（2）我们同时也发展了基于亚硝基-烯反应构建1-氮[4.4]螺环结构，最后通过分子内的Heck反应实现关键中间体的合成。该模块化的合成路线有利于原料的积累，提高了合成效率。（3）亚硝基-烯反应随后拓展到新近发现的红豆生物碱的首次不对称合成中，是首次将该反应用于1-氮杂[3.2.1]环系的构建，为后续类似骨架生物碱的合成提供了有效的合成方法。