催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应研究及其在螺环缩酮天然产物合成中的应用

Catalytic asymmetric synthesis is not only a major methodology to create novel chiral compounds, but also an important research topic of synthetic chemistry. The exploration of new catalytic asymmetric reactions is beneficial to both the development of organic chemistry and the technical progresses of medical and pharmaceutical industry in China. This project is aimed to develop catalytic asymmetric Oshima-Utimoto-Larcock reaction for the first time in the preparation of spiroketals and spiroaminals with high yield, high diastereoselectivity, and high enantioselectivity based on the selection of transition metals and ligands, and the optimization of reaction conditions. Using the above established method as a key step, total syntheses of two natural spiroketal families will be carried out. This project will focus on the context of catalytic asymmetric organic synthesis, and developing novel asymmetric collective total syntheses of Rubromycin and Pinnatifinosides, which could provide the possibility for further bioactivity screen of natural spiroketal families and their derivatives and analogies.

催化不对称合成是创造新的手性物质最有效的方法之一，也是有机合成重要的研究领域；新的催化不对称反应研究对有机化学学科的发展和我国医药工业的技术进步具有重要意义。本项目拟通过过渡金属的筛选、催化剂（配体）以及底物的合理设计、反应条件的优化等手段，实现催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应，首次利用该反应不对称构建螺环缩酮（缩胺）结构单元。在此基础上，运用该新方法为关键步骤完成具有独特骨架的Rubromycin和Pinnatifinoside家族天然产物的集体全合成，实现“合成方法创新”和“天然产物全合成”的有机结合。项目的实施不仅可发展新的催化不对称合成螺环缩酮（缩胺）方法，丰富不对称合成的研究内容；而且探索一条普适性的催化不对称合成上述两个家族化合物的新路线，为上述两类天然产物多样性合成、生物活性研究及新的先导化合物的发现奠定一定的科学基础。

Oshima-Utimoto-Larcock反应从最初发现至今已逾三十年，但是相应的不对称反应研究非常少，已报道的几篇相关文献主要局限于手性底物诱导的转化，而催化不对称的Oshima-Utimoto-Larcock反应研究只有一篇文献面世（最高ee 值为53%）。由于相关的催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应研究滞后，将催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应用于[5,n]螺环缩酮的合成以及天然产物全合成均未见文献报道。.在该基金的资助下，我们开展了催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应合成手性螺环缩酮骨架及螺环缩酮类天然产物的集群式全合成研究。通过四年的不懈努力，我们在催化剂的筛选、设计和合成，反应条件的尝试和重组，反应底物结构的变换和调整，以及天然产物合成路线的探索和优化四个方面开展了详细的研究。实现了首例催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应合成螺环缩酮骨架的研究，虽然该反应的对映选择性和化学收率均中等（最高ee 值为78%，最高收率为27%），但为[5,n]螺环缩酮的不对称合成提供了新方法；而且，相关的螺环缩酮类天然产物全合成也取得了一定的进展。上述研究进一步拓展了催化不对称Oshima-Utimoto-Larcock反应的应用范围。.在该基金的资助下，我们还发现了其它一些具有合成挑战性的不对称反应（尤其是首例铜氮宾催化的不对称哑嗪化/1,2烷基迁移反应），并完成了其它活性天然产物（如Aspidofractinine生物碱）和临床药物（镇痛药物吗啡和可待因、抗早脑性痴呆药物加兰他敏、治疗阿尔茨海默氏病的药物卡巴拉汀、动物麻醉剂替来他明等）的全合成，为这些活性天然产物和相关药物分子新合成策略发展及实用工业合成提供了科学支撑。.四年来，我们共发表SCI 论文31篇，其中第一作者、通讯作者或共同通讯作者论文17篇，其它作者SCI论文14篇。项目负责人以第一发明人申请国家发明专利8项，其中6项已获授权。培养博士生3名（毕业1名），硕士生8名（毕业6名）。