中国汉族人基质金属蛋白酶及金属蛋白酶组织抑制剂基因多态性与烟雾病的相关性研究

烟雾病的病因迄今不明，遗传因素是其病因研究的重要方向。已有研究表明其病理改变与基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂（MMPs/TIMPs）相关。近来我们初步研究发现中国汉族人MMPs/TIMPs基因多态性与烟雾病的相关性与国外研究结果不尽一致，而我科对9年来积累的千余例烟雾病病例进行临床研究后也发现中国汉族人烟雾病的流行病学特征与国外不同，这表明中国汉族人烟雾病可能有区别于国外人群的易感基因。本课题拟在此基础上以中国汉族人烟雾病为研究对象，采用基于群体（病例对照研究）和基于核心家系（传递不平衡检验）相结合的研究设计对中国汉族人MMPs/TIMPs基因多态性与烟雾病的相关性做全面深入探讨，以期获得中国汉族人烟雾病的MMPs/TIMPs基因多态性位点并对其进行初步的功能研究，为下一步行全基因组扫描和基因多态性位点的深入功能研究，明确中国汉族人烟雾病的病因及发病机理奠定基础。

烟雾病是一种以大脑willis环附近大血管逐渐狭窄、闭塞伴颅底异常血管网形成的脑血管疾病，病因及发病机制不明, 遗传因素是其病因研究的重要方向。我们的早期研究发现中国汉族人MMPs/TIMPs基因多态性与烟雾病的相关性与国外研究结果不尽一致，而我科的临床研究也发现中国汉族人烟雾病的临床特征与国外也不同，这表明中国汉族人烟雾病可能有区别于国外人群的易感基因。为深入研究中国汉族人MMPs/TIMPs基因多态性与烟雾病的相关性，找到烟雾病的易感基因，我们开展了这项研究。.本项目研究内容主要为两个：1.搜集烟雾病患者的临床资料和DNA标本，建立烟雾病临床资料库和DNA标本库；2.明确MMPs/TIMPs基因多态性与烟雾病相关性并定位烟雾病的易感基因。.在项目进行过程中，我们搜集了约2264例烟雾病患者的DNA标本和临床资料，建设完成了世界范围内规模最大的单中心烟雾病DNA标本库和临床资料库。利用烟雾病临床资料库的数据，我们对中国烟雾病的临床特征和治疗预后进行了深入研究，累计发表SCI论文6篇，中文核心期刊论文26篇。利用烟雾病DNA标本库的标本，我们对烟雾病进行了全基因组关联研究，结果发现有数个染色体区域与烟雾病的发病密切相关，这些区域内有位于多个基因上的SNPs位点与烟雾病密切相关，但基质金属蛋白酶及金属蛋白酶组织抑制剂的编码基因并非烟雾病的易感基因。这是世界上第一个大样本量的烟雾病全基因组关联研究，验证了之前发现的一个疾病易感基因RNF213，更重要的是我们新确定了多个除17q25以外的烟雾病相关染色体区域，这些区域内有多个基因（除RNF213外其余基因均为首次报道）是烟雾病的易感基因，这些发现在世界范围内尚无人报道，可为下一步深入开展烟雾病的病因及发病机制研究提供参考。.