胰岛素抵抗相关基因与结直肠癌关系的分子流行病学研究

结直肠癌是世界上突出的公共卫生问题之一。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势。众所周知，结直肠癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，有关其病因学及发病机制的研究依然是该领域的研究重点。本课题采用1:1匹配的病例对照研究及分子生物学的技术手段，探讨众多环境因素、胰岛素抵抗的主要相关基因（脂肪酸结合蛋白2基因、脂联素基因、解偶联蛋白2基因、浆细胞膜糖蛋白1基因、β3肾上腺素能受体基因、钙蛋白酶10基因和胰岛素受体基因）多位点多态性与结直肠癌遗传易感性的关系，并进一步揭示基因-基因、基因-环境因素间的交互作用在结直肠癌发生中的作用。该研究结果可为筛选结直肠癌的高危人群提供分子生物学的检测指标，为预防和降低结直肠癌发生提供科学依据及具有实际应用价值的方法。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是人类常见的消化系统恶性肿瘤之一。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。结直肠癌的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。有研究表明，胰岛素抵抗和高胰岛素血症可增加结直肠癌的发生风险。本课题着重探讨胰岛素抵抗相关基因多态性与结直肠癌易感性的关系。采用1:1匹配的病例对照研究，应用自行设计的调查问卷对400例经组织病理学确诊的结直肠癌新发原发病例及400例健康体检者进行问卷调查。同时用真空抗凝采血管采集研究对象的肘静脉血2ml，离心后，-20℃保存备用。应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性分析法检测上述胰岛素抵抗相关基因的基因型别。采用非条件Logistic回归分析各SNP位点与结直肠癌易感性的关系，应用Logistic回归、广义多因子降维法和分类回归树法联合分析基因-基因及基因—红肉间的交互作用。主要研究结果显示：①有结直肠癌家族史、每日静坐时间≥8h以及红肉摄入＞7次/周可增加结直肠癌患病风险，经常饮茶可降低结直肠癌患病风险。②ADIPOQ rs2241766 TG+GG，ADIPOQ rs1501299 GT+TT和CAPN-10 rs3792267 GA+AA基因型与结直肠癌易感性有关。ADIPOQ rs2241766与FABP-2 rs1799883，ADIPOQ rs1501299与红肉摄入，以及CAPN-10 rs3792267与红肉摄入间存在二阶交互作用。 ③GMDR法和CART法分析均显示，ADIPOQ rs2241766、ADIPOQ rs1501299、CAPN-10 rs3792267和红肉摄入间存在高阶交互作用。④Logistic回归效应估计结果显示，随着携带危险基因型数目的增多，结直肠癌的患病风险逐渐增大（Ptrend=0.001），高红肉摄入且携带3个危险基因型者患结直肠癌的风险是低红肉摄入且不携带危险基因型的10.195倍（95%CI=2.164-48.030）。该研究结果为探讨结直肠癌的高危因素，筛选高危人群及其防治提供科学依据。