胰岛素抵抗相关因子与结直肠腺瘤及结直肠癌发生风险的分子流行病学研究

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common gastrointestinal tumors worldwide. The formation of CRC always experiences a long precursor lesion (adenoma). So, research on the pathogenesis of colorectal adenoma and cancer and biomarker with high sensitivity and specificity maybe essential for the early risk prediction of CRC. Insulin resistance (IR) is closely related with colorectal adenoma and cancer. FGF21, Nesfatin1, and FABP4 are newly reported factors associated with IR and may play important roles in the development of CRC. In our study, a case-control study and a mendelian randomization study will be applied to explore the association between IR related factors and risk of developing colorectal adenoma and cancer. Furthermore, in-vitro assays will be used to demonstrate the role of IR related factors in CRC. The findings of this study may provide scientific basis for the early detection and risk prediction of CRC, and provide new research paths and ideas for other tumors.

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其癌变是多因素、多阶段渐进演化累积形成，需经历漫长的癌前病变（腺瘤）发展为癌。因此，深入研究结直肠腺瘤和结直肠癌发病机制，探索理想的筛查和早期诊断标志物，实现结直肠癌早期风险预测，降低结直肠癌发病率和死亡率具有重要的公共卫生意义。胰岛素抵抗形成的代谢异常与结直肠腺瘤和癌症发生密切相关，FGF21、Nesfatin1和FABP4是新近报道的胰岛素抵抗相关因子，可能在结直肠腺瘤和癌症的发生发展过程中发挥重要作用。本研究采用病例对照研究，分析胰岛素抵抗相关因子及其与环境因素交互作用与结直肠腺瘤和癌症的关联性，进一步采用孟德尔随机化法，探讨影响胰岛素抵抗相关因子表达水平的基因位点与结直肠腺瘤和癌症发生的关系，最后以细胞实验验证胰岛素抵抗相关因子在结直肠癌变中的作用。该结果可为实现结直肠癌早期风险预测和预防关口前移提供科学依据，还可为其他肿瘤研究提供新的路径和思路。

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其癌变需经历漫长的癌前病变（腺瘤）发展为癌。深入研究结直肠癌及腺瘤发病机制，探索理想的筛查和早期诊断标志物是该领域的研究热点。胰岛素抵抗形成的代谢异常与结直肠癌及腺瘤发生密切相关，Nesfatin-1、FABP4和FGF21是新近报道的胰岛素抵抗相关因子，可能在结直肠癌及腺瘤的发生发展过程中发挥重要作用。本研究采用病例对照研究，纳入459例结直肠癌患者、459例健康对照和89例结直肠腺瘤患者，分析胰岛素抵抗相关因子及单核苷酸多态性（SNP）和环境因素交互作用与结直肠癌及腺瘤的关联性，采用孟德尔随机化法，探讨胰岛素抵抗相关因子表达水平与结直肠癌及腺瘤的因果关联效应，采用细胞实验验证胰岛素抵抗相关因子在结直肠癌变中的作用。. 结果显示，Nesfatin-1 rs1330和FGF21 rs1260326位点多态性是结直肠癌的保护因素，Nesfatin-1 rs757081位点多态性是结直肠癌的危险因素。在结直肠癌中，Nesfatin-1 rs757081和吸烟间存在一阶交互作用，Nesfatin-1 rs1330、Nesfatin-1 rs757081和吸烟间存在高阶交互作用。在结直肠腺瘤中，Nesfatin-1 rs757081和饮酒、FABP4 rs662和BMI、FABP4 rs2290201和吸烟间存在一阶交互作用。在年龄＞70岁和BMI＞28组中，病例组和对照组间的血清Nesfatin-1水平存在差异；在不吸烟人群中，病例组和对照组间的血清FABP4水平存在差异。与血清FGF21 Q1组（下四分位数组）相比，Q4组（上四分位数）可增加结直肠癌的发生风险。在病例组中，Nesfatin-1 rs757081位点多态性与血清Nesfatin-1水平上升有关。孟德尔随机化结果显示，以FGF21 rs1260326为工具变量，血清FGF21水平可增加结直肠癌风险，而血清Nesfatin-1和FABP4水平与结直肠癌无关。进一步细胞实验结果发现，胰岛素抵抗相关因子可影响结直肠癌细胞侵袭、迁移、凋亡等能力，进一步证实了胰岛素抵抗相关因子对结直肠癌发生发展的影响。本研究为探讨结直肠癌高危因素、筛选高危人群以及结直肠癌的防治提供了一定的科学依据以及新的方向和思路。