TRPC6通道在牵张诱发心房颤动中的作用和机制

心房牵张是触发心房颤动（房颤）的重要因素。本课题组在前期工作基础上提出研究假设：心房牵张诱导肺静脉肌袖和心房肌规范型瞬时受体电位6(TRPC6)通道表达上调并激活，引起细胞内钙超载，导致肺静脉肌袖和心房肌细胞产生触发活动，促进房颤发生；还通过介导心房重构，利于房颤维持。抑制TRPC6通道能够阻止心房牵张诱导的房颤发生。为验证该假设，本研究将建立二尖瓣反流诱导房颤犬模型，研究内容包括：①TRPC6通道在心房牵张诱导房颤发生中的作用；②抑制TRPC6通道对心房牵张诱导的房颤发生和持续的影响；③Gq-PLC-β-DAG通路在TRPC6激活中的作用。我们还将进一步探析牵张诱导房颤患者心房肌TRP通道表达改变及其作用。本研究将阐明慢性心房牵张引起房颤发生和持续的分子机制，为临床房颤防治提供新的方向和靶点。

心房结构重构在心房颤动（AF）发生和维持中发挥重要作用。心房肌纤维化和细胞凋亡是AF心房结构重构的主要表现。既往研究发现，AF时心房肌局部肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，能够促使细胞钙摄取和肌浆网钙释放，加重心房肌细胞钙超载，是引起AF心房纤维化和细胞凋亡的重要原因之一。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）能够通过防治心房纤维化和细胞凋亡减少AF发生，是AF防治的上游治疗药物之一，但其确切作用机制仍不完全清楚。规范型瞬时受体电位3通道（TRPC3）是位于细胞膜上的一类对钙离子通透的非选择性阳离子通道，其表达上调能够引起细胞内钙超载。基于前期工作基础，我们提出研究假设，AF时心房肌RAS激活，上调TRPC3蛋白表达，调控心房纤维化和细胞凋亡；ARB（缬沙坦）能够通过阻断血管紧张素II1型受体，下调TRPC3表达，阻止心房纤维化和细胞凋亡，防治AF心房结构重构。.为验证该假设，本研究拟完成以下工作：①建立长期心房快速起搏诱发AF犬模型和心肌梗死后心衰诱发AF大鼠模型，观察AF犬和大鼠心房肌TRPC3蛋白表达改变和心房纤维化及细胞凋亡情况；在体水平观察缬沙坦能否通过阻止AF心房肌TRPC3蛋白表达上调，防治心房纤维化和细胞凋亡，减少AF发生；②观察TRPC-3抑制剂Pyr-3对心肌梗死后心衰诱发AF大鼠心房肌纤维化和细胞凋亡的抑制作用；③细胞水平观察Ang II对TRPC3蛋白表达的调控作用。.研究结果显示：①长期心房快速起搏诱发AF犬和心梗后心衰诱发AF大鼠心房肌TRPC3蛋白含量显著上调，心房纤维化和细胞凋亡明显增加。②缬沙坦显著降低AF犬和AF大鼠心房肌TRPC3蛋白表达，并抑制心房纤维化和细胞凋亡，使AF诱发率和持续时间明显降低。③TRPC-3抑制剂Pyr-3可显著减轻心房纤维化和细胞凋亡程度，降低AF诱发率和持续时间。④细胞水平证实，缬沙坦可显著抑制AngⅡ诱导的TRC3蛋白过表达。本研究证实，AF时心房肌RAS激活使TRPC3表达上调，在调控心房纤维化和细胞凋亡中发挥重要作用；ARB通过抑制AF时心房肌TRPC3表达上调，阻止心房纤维化和细胞凋亡，对AF发挥防治作用。