Neurturin表达调控与慢性房颤心房迷走神经重构关系研究

我们前期研究发现慢性房颤（cAF）患者心房肌和cAF模型犬心房肌及肺静脉肌袖存在迷走神经萌出及分布不均一性增加，即迷走神经重构。心房迷走神经重构可能导致心房肌电生理特性改变，利于房颤发生和持续，但心房迷走神经重构机制仍不清楚。本课题组在前期研究基础上提出假设：cAF时心房肌microRNA let-7a表达下调，调控心房肌Neurturin（NRTN）表达增加，是心房迷走神经重构的主要机制。为验证此假说，本研究将观察：①细胞水平验证 let-7a对NRTN表达的直接调控作用；②在体水平观察let-7a反义单链寡核苷酸能否通过抑制let-7a，促进心房肌NRTN表达，导致心房迷走神经重构；③外源性let-7a能否通过调控慢性房颤犬心房肌NRTN表达，抑制心房迷走神经重构，阻止心房电重构，减少房颤发生。该课题将深入探悉cAF心房迷走神经重构基因调控机制，为cAF防治提供新的方向和靶点。

自主神经在心房颤动（AF）发生和维持中发挥重要作用。既往研究发现AF时心房肌存在交感神经重构，心房肌局部肾素-血管紧张素（RAS）系统激活是引起AF心房交感神经重构的重要原因之一。但AF是否存在迷走神经重构及其形成机制尚不清楚。Neurturin（NRTN）是胶质细胞源性神经营养因子家族的一员。新近研究提示，NRTN在调控心脏迷走神经分布和功能中发挥重要作用。因此，我们提出假设，AF时心房肌RAS系统激活上调NRTN表达，调控心房迷走神经重构。.为验证此假设，本研究观察①心房快速起搏诱发慢性AF犬心房肌NRTN蛋白表达改变及迷走神经萌出和分布情况；②过表达大鼠心肌NRTN，验证其对大鼠心肌迷走神经萌出和生长的直接调控作用；③细胞水平观察不同浓度血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对原代心肌细胞、原代成纤维细胞、HL-1细胞NRTN蛋白表达的影响；④AngⅡ受体拮抗剂（ARB）能否通过抑制慢性AF犬心房肌NRTN蛋白表达上调，抑制迷走神经重构。.研究结果显示：①AF犬心房肌存在迷走神经萌出及分布的不均一性，即迷走神经重构。②AF犬心房肌NRTN蛋白含量显著增加，且NRTN增加与迷走神经重构具有显著相关性。③上调大鼠心肌NRTN蛋白表达，可促使大鼠心肌迷走神经发生重构，进而影响心肌电重构。④AngⅡ上调原代心肌细胞、原代成纤维细胞、HL-1细胞NRTN蛋白表达。⑤ARB可显著抑制AF犬心房肌NRTN表达上调及迷走神经重构，为AF防治提供新的方向和靶点。