Piezo1通道在机械牵张致心脏重构中的作用及机制研究

Apart from the traditional neuroendocrine factors, mechanical stretch performs an important role in cardiac remodeling and chronical heart failure (CHF). Recent studies suggest that Piezo1 is distinct stretch-activated channel, but the functions of Piezo1 in CHF remain elusive. Our previously study found that Piezo1 was the dominant isoforms of Piezo channels in myocardial tissues, and was upregulated in mouse heart with CHF. Using conditional Piezo1 knockout mice, the present study aimed to further investigate the effects of Piezo1 on cardiac remodeling in pressure overload-induced heart failure in vivo. Moreover, we will dissect Piezo1/ Ca2+/Calpain1/PKCα as a new mechanism of cardiac remodeling, based on that we have reported receptor-independed activation of PKCα mediated by Calpain1 promotes cardiac remodeling. Our work will reveal the new functions of Piezo1 in promoting cardiac remodeling and CHF, and providing a new perspective in cardiac remodeling. The results will also give evidence to evaluation of Piezo1 as a novel therapeutic target for CHF.

除传统的神经内分泌因素外，机械牵张在慢性心衰心脏重构中起到重要促进作用。最近研究发现Piezo1是牵张敏感性通道的重要组分，但其在心脏重构中的作用不清楚。我们前期工作发现心肌组织主要表达Piezo1通道，在慢性心衰过程中其表达显著上调。本研究拟在上述工作基础上，采用Piezo1心肌特异性敲除小鼠构建压力负荷致心衰小鼠模型，首先通过在体模型明确Piezo1在机械牵张促进心脏重构和慢性心衰恶化中的关键作用；并进一步结合我们前期报道的“Calpain1介导PKC-α非受体依赖性激活是促心脏重构重要机制”的结果，从 “Piezo1/ Ca2+/Calpain1/PKCα”信号通路的角度揭示心肌重构新的机理。该研究工作将系统地认识Piezo1在促进心脏重构和慢性心衰恶化中的新功能，为阐明神经内分泌之外的心脏重构机制提供新见解，为评估Piezo1是否可作为防治慢性心衰的新靶点提供科学依据。

除传统的神经内分泌因素外，机械牵张在慢性心衰心脏重构中起到重要促进作用。最近研究发现Piezo1是牵张敏感性通道的重要组分，但其在心脏重构中的作用不清楚。我们的前期工作发现心肌组织表达Piezo1通道蛋白，在慢性心衰过程中其表达显著上调。本研究在上述基础上，通过自主构建Piezo1心肌特异性敲除小鼠，明确心肌细胞特异性敲除Piezo1可以减轻TAC模型小鼠心肌组织纤维化，提高TAC模型小鼠心脏功能，结合细胞实验明确其作用机制为“心肌细胞 Piezo1 调控 Calpain1 引起 PKCα-C 端蛋白的生成”。此外，该研究同时采用自主构建的Piezo1单核细胞特异性敲除小鼠，重点探讨了Piezo1对心脏免疫调控的作用及机制。研究发现在TAC模型小鼠中，单核细胞Piezo1敲除可引起更为严重的心肌组织纤维化以及心脏功能下降。通过单细胞测序分析明确其作用机制为单核细胞 Piezo1 敲除可 以引起单核-巨噬细胞朝促炎表型转化，上调促炎信号通路，从而增强免疫炎症反应。本研究首次发现 Piezo1 调控心肌组织单核-巨噬细胞促炎作用， 从心脏免疫调控角度出发，阐述了机械应力引起心脏纤维化和心脏功能下降的具体作用机制，具有较好的学术价值和原始创新性。