催化不对称a-氰化反应研究

Chiral aliphatic nitriles are of versatile synthetic building blocks and important functional moieties of drugs and agro-chemicals. There are many ways to produce them such as functional transformations and asymmetric nucleophilic additions of cyanide to carbonyls, imines, and activated alkenes. However, scarcely was reported the direct electrophilic substitution of sp3 C-H by +CN in the literatures. Herein, we proposed to synthesize a range of cationic cyanide reagents including hyperiodine I(III)-CN, O-CN, S-CN, N-CN, and to apply them to the direct electrophilic α-cyanation of carbonyl substrates bearing an active proton such as 1,3-dicarbonyls, carboxylic acids and derivatives, aldehydes and ketones. The target is to develop the direct electrophilic α-cyanation of sp3 carbon, and to realize its asymmetric version using appropriate chiral catalysts. Particularly, efforts should be focused on elucidating the relationship between catalytic capacities of chiral catalysts and the nature of cationic cyanide reagents and substrates, the structure of catalysts, and reaction parameters. By completion of this project, the key factors and general reaction pathways of the asymmetric electrophilic α-cyanation reactions would be discovered in the terms of high yield and high enantioselectivity, and the methodology of asymmetric catalysis would thus be expanded.

手性脂肪族有机腈类化合物是重要的有机合成中间体和医药、农药领域的官能化合物。其合成方法主要包括官能团转化、不对称氰基亲核加成反应（如醛酮的氰醇化反应、亚胺的Strecker反应、烯酮等的共轭氢氰化反应）等，而不对称α-氰化反应却鲜见文献报道。本研究拟合成具有不同结构和反应特性的阳离子氰基试剂包括高价碘(III)-氰基、O-氰基、N-氰基、S-氰基试剂等；并将其作为亲电性氰化试剂，以含活泼氢的羰基化合物（如1,3-二羰基化合物、羧酸及其衍生物、醛、酮）等为底物，研究sp3-碳链上的亲电型直接α-氰化反应。在手性催化剂存在下，实现α-氰基羰基化合物的催化不对称合成。重点研究阳离子氰基试剂的性质、反应条件、催化剂结构、以及底物的结构与性质对不对称α-氰化反应的影响，揭示影响高收率、高对映选择性合成α-氰基羰基化合物的关键因素和一般规律，发展不对称合成方法学。

由于氰基的丰富官能团转化潜力，向有机分子骨架中引入氰基的方法称为合成化学研究的前沿热点领域之一。本项目从新颖亲电型阳离子型氰基试剂的设计、合成及其合成应用研究出发，突破传统官能团转化或使用毒性较高的氰基试剂参与的亲核反应，发现了O-氰基、N-氰基、N-硫氰基、N-硒氰基等新型亲电试剂，成功应用于不对称α-氰基化、α-硫氰基化、α-硒氰基化反应，掌握了在使用新型亲电试剂的不对称催化反应中控制对映选择性的关键技术，实现了芳烃、烯烃的氰基化、硫氰基化反应，以及手性α-氰基/硫氰基/硒氰基β-羰基羧酸衍生物、氧化吲哚的不对称催化合成。因此，采用10-12 mol%Zn(BF4)2或Ni(OTf)2与DBFOX/Ph或Pincer配体形成的络合物作为手性催化剂，在温和条件下，最高以97%ee合成了β-羰基-α-氰基酮酯、94%eeβ-羰基-α-氰基酮酰胺、98%ee α-芳基α-氰基氧化吲哚、以及最高92%eeβ-羰基-α-硒氰基酮酯。采用10mol%由金鸡纳碱衍生的有机催化剂，实现了β-酮酯或酮酰胺的不对称氰基化、硫氰基化反应，对映选择性最高达94%ee。项目研究了手性配体的结构、催化剂的性质与结构、底物结构、亲电试剂结构等内在因素，以及溶剂、温度、浓度、用量比例关系等外在反应条件参数对催化活性和对映选择性的影响，并通过X-射线单晶结构分析、非线性效应、原位核磁共振分析、原位高分辨质谱分析、添加中间体捕获试剂等方法，讨论并提出了催化反应的机制，获得了关于亲电试剂结构与活性及其对不对称反应的对映选择性影响的规律性认识，发展了合成化学新方法，为含氰基化合物的合成及其应用奠定了基础。