手性季铵盐参与的催化不对称1,4-氰基加成反应研究

α,β-不饱和酮与氰基的不对称1,4-共轭加成反应，是不对称催化领域具有挑战性的课题之一。其难点在于，针对低反应活性底物同时要求高的区域选择性和高的对映选择性，目前仅2008年1例正式报道。在文献总结基础上，申请者提出弱Lewis酸、螺环季铵盐协同作用，初步解决了关键的区域选择性问题；引入手性配体和结构新颖的手性季铵盐，以30%收率和24%ee的对映选择性得到β-氰基酮。本申请提出了手性配体及手性季铵盐的结构修饰及其合成路线、以及优化不对称催化反应条件的方案，预计可以获得良好的收率和高的对映选择性。本课题的实施有可能为具有神经抑制活性的pre Gabalin的合成提出一条新合成方法。该申请中所涉及的手性季铵盐、催化剂组成体系及其适应的底物范围均未见文献报道。

当前，关于手性阴离子在不对称催化反应中作用机制的讨论存在两种主要观点。其一，以阴阳离子相互作用为基础的离子对机理，其二，以List提出的Anion directed Asymmetric Catalysis（ADAC）概念。前者包括了手性阴离子辅助的过渡金属催化，手性阴离子季铵盐，手性Lewis碱，手性Bronsted碱等不对称催化方法。与文献不同的是，我们在研究不对称1,4-氰基加成反应中发现了手性阴离子催化剂的第三种作用模型。根据对照实验、非线性效应研究、D NMR跟踪分析等实验结果，表明手性磷酸根阴离子更可能是通过氢键与亲核试剂HCN相互作用，进而在反应过渡态中决定亲核试剂对烯酮双键的对映面选择性。因此，手性阴离子不再依赖于阳离子而独自起到催化剂的作用。我们认为，这是对2009年由P. Walsh等提出的手性阴离子催化（Chiral Anion Catalysis）假设的实证。. 在研究过程中，最初发现金刚烷基取代联萘酚衍生的新颖磷酸盐(20 mol%)可以催化三甲基硅氰(TMSCN)与查耳酮类底物发生1,4-氰基加成反应，获得良好的收率和中等程度的对映选择性约70%ee。进一步优化反应条件和机理分析，发现氰基试剂改为二苯甲酮氰醇后，催化剂的催化活性和对映选择性都大大提高。以低至5 mol%催化剂，在80 oC的甲苯溶液中，搅拌反应1-2 h，20余芳香烯酮底物完全转化为相应的β-氰基酮，并获得92-98% ee的对映选择性。这是该反应中催化活性和对映选择性最高的有机催化剂。. 该不对称催化反应成功的另外一个关键因素在于，本项目对区域选择性的完美控制。最初催化量的CsF、Cs2CO3等弱碱被发现能有效活化TMSCN，并在较高温度下促使反应专一性地生成1,4-加成产物。催化剂、质子添加剂和较高反应温度是区域选择性的保障。一般而言，被活化的TMSCN既可以发生1,2-加成也可以发生1,4-加成反应。然而在较高反应温度下，1,2-加成产物氰醇硅醚通过快速可逆平衡转化为同样快速但不可逆的热动力学控制的1,4-加成反应，在质子添加剂如水存在时，生成区域选择性1,4-加成产物。若以丙酮氰醇代替TMSCN，该反应能更加有效进行，且底物范围还可顺利地从芳香族、脂肪族烯酮扩展到不饱和酯等。