结合多样性导向合成策略的螺环氧化吲哚型DNA编码化合物库的合成和筛选

DNA-encoded library technology (DELT) has made noteworthy progress on small molecule drug discovery in the past few years in the pharmaceutical industry and academia. Integrating with combinatorial chemistry, molecular biology and cheminformatics, DELT can construct large libraries and identify active compounds efficiently. However, to retain the integrity of DNA tag, only few on-DNA reactions could be used to construct DNA-encoded libraries, which restricts the chemical space of DELs. To expand the chemical space and structural diversity, increasing the accuracy of selection, we aimed to construct DELs with spiro-oxindole scaffold by combination with diversity-oriented strategy and high-throughput synthesis. After affinity selection, the SAR and hit molecule’s structural information can be decoded from attached DNA tags via high-throughput sequencing, which can be used as a basis for the lead optimization.

DNA编码化合物库技术集组合化学、分子生物学、化学信息学等技术特点，在构建大型化合物库，鉴别活性小分子方面有着极大的优势，受到制药企业和研发高校的青睐，近年来得到迅猛发展。为了保留与小分子连接的“DNA标签”的完整性，可用于建库的on-DNA反应类型受到限制，编码库的骨架类型也有限。为了拓宽DNA编码化合物库的化学空间和结构多样性，提高研发效率和准确度，本项目拟将多样性导向策略和高通量实验融入DNA编码化合物库技术，开发新型的on-DNA反应，构建螺环氧化吲哚骨架型集中库，增加分子结构的立体复杂性。并通过对MDM2的筛选、测序以及数据分析，获取丰富的SAR信息和苗头化合物结构，为后续的化合物库设计及先导化合物优化奠定基础。

DNA编码化合物库技术集组合化学、分子生物学、化学信息学等技术特点，在构建大型化合物库，鉴别活性小分子方面有着极大的优势，受到制药企业和研发高校的青睐，近年来得到迅猛发展。如何高效的扩大化合物库的化学空间范围是急需解决的重要课题之一。本项目以类药骨架的构建为目标，成功的开发了基于螺氧化吲哚骨架的一系列on-DNA化学反应，并构建了million级别的DNA编码化合物库，通过筛选发现了多个活性在nM-uM的苗头化合物。在项目期间我们还开发了多种构建环肽骨架、类药杂环结构和成键反应。发表相关论文9篇。