Irisin基于Rsk2-Gli2信号轴维持正畸牙骨质动态平衡的作用机制研究

The maintaining of intact cementum structure during orthodontic treatment depends on the functional balance between cementoblasts and odontoclasts. RSK2, the kinase mutated in Coffin-Lowry syndrome, phosphorylates Atf4 to control cementum formation and mineralization, and also inhibits the ubiquitination of Gli2 to enhance Runx2 activity via GSK-3ß. The myokine Irisin, mainly produced by skeletal muscle, can activate Erk/ß-catenin pathway rapidly and strongly even at low concentration to promote bone formation by modulating the function of both osteoblasts and osteoclasts. The Erk signal is exactly the upstream activating signal of Rsk2-Gli2 axis, then whether Irisin participates in the regulation of the functional balance between cementoblasts and odontoclasts under orthodontic treatement to affect root resorption via Rsk2-Gli2 axis? This project focused on the effect of Irisin on cementoblast function to study the following issues: 1) the expression of Irisin during cementoblast differentiation; 2) effects of Irisin on cementoblast function and the underlying role of Rsk2-Gli2 axis; 3) explore the regulatory effect of Irisin on orthodontically induced root resorption.

正畸牙骨质完整结构的维持依赖于成牙骨质细胞和破牙细胞间的功能平衡。Coffin-Lowry综合征的突变基因Rsk2以成牙骨质细胞分化关键因子Atf4为底物调控牙骨质的形成和矿化，并通过GSK-3ß信号抑制Gli2的泛素化降解而增强Runx2活性。以骨骼肌为主要来源的肌因子Irisin低浓度条件下即可迅速而强烈地激活Erk/ß-catenin通路进而调控成骨细胞和破骨细胞双重功能活性促进骨组织形成，而Erk也恰为Rsk2-Gli2轴的上游活化信号。那么，Irisin是否依赖于Rsk2-Gli2轴调控正畸过程中成牙骨质细胞和破牙细胞间的功能平衡从而影响牙根吸收呢？本项目拟以Irisin对成牙骨质细胞功能调控为主线着重探讨：1）成牙骨质细胞分化过程中Irisin的表达；2）Irisin对成牙骨质细胞功能调控及Rsk2-Gli2信号轴的内在作用机制；3）揭示Irisin对正畸诱导性牙根吸收的影响。

正畸牙骨质完整结构的维持依赖于成牙骨质细胞和破牙细胞间的功能平衡。以骨骼肌为主要来源的肌因子Irisin能够迅速而强烈地激活Erk/ß-catenin通路进而调控成骨细胞和破骨细胞双重功能活性促进骨组织形成。本项目拟以Irisin对成牙骨质细胞功能调控为主线着重探讨：1）成牙骨质细胞分化过程中Irisin的表达；2）Irisin对成牙骨质细胞功能调控及其内在信号转导机制，从而为更深入地理解和认识成牙骨质细胞功能调控及牙骨质等牙周组织代谢提供新的研究证据。.本项目在执行过程中遵循研究计划主线，矿化诱导体外培养的成牙骨质细胞分化并检测分化标志基因及Irisin的上游基因PGC1-α的变化趋势，可见PGC1-α与成牙骨质细胞分化关键基因的变化趋势相一致，提示Irisin与成牙骨质细胞分化直接可能存在着密切的关联。为进一步明确Irisin对成牙骨质细胞分化和矿化能力的影响，采用不同浓度梯度Irisin刺激成牙骨质细胞或采用特定浓度Irisin刺激成牙骨质细胞不同时间长度，在转录和蛋白水平均证实Irisin能够促进成牙骨质细胞分化以及体外合成矿化结节能力。更深入的信号转导机制研究发现p38 MAPK能够被Irisin激活，在通过特异性化学阻断剂或siRNA阻断p38 MAPK信号通路后，Irisin对成牙骨质细胞的分化调控作用被阻断，证实Irisin能够通过p38 MAPK发挥对成牙骨质细胞的分化调控作用。此外，本项目研究还发现较长时间较高浓度的Irisin能够促进成牙骨质细胞的增殖。.本项目的开展为理解和认识Irisin对成牙骨质细胞的调控作用及其机制提供了新的研究证据，为后续进一步探讨Irisin对正畸牙移动过程中牙周组织改建的动态调控作用积累了坚实的前期基础和丰富的研究经验。