11C-乙酸监测EGFR经p54nrb/SREBP1复合体重编程脂代谢促进TNBC发生发展的研究

Deregulated EGFR singling and lipid metabolic reprogramming are main characteristics of triple negative breast cancer (TNBC). The underlying mechanism for EGFR-mediated lipid metabolic reprogramming in the development of TNBC is still unknown. Based on previous findings, we will analyze whether EGFR phosphorylate on p54nrb at Y267 residue. Then the effect of phosphorylation modification on p54nrb/SREBP1 complex formation and gene transcription will be analyzed. Furthermore, we will analyze the role of EGFR-p54nrb/SREBP1 in reprogramming lipid metabolism of TNBC. Through this study, we intend to clarify the mechanisms involved in EGFR reprogramming lipid metabolism via phosphorylating p54nrb and reveal the key roles of EGFR-p54nrb/SREBP1 signaling in tumorigenesis of TNBC using 11C-acetate imaging. Furthermore, we will establish an evaluation criteria for this pathway using molecular imaging. Finally, the current study may provide the rationale for application of precision medicine in TNBC.

EGFR信号通路异常和脂代谢重编程是三阴性乳腺癌（TNBC）的重要特征，EGFR调控脂代谢重编程促进TNBC发生发展的分子机制尚不清楚。本课题在前期工作基础上，拟首先分析EGFR对p54nrb的Y267位点的磷酸化修饰作用；其次分析该磷酸化修饰对p54nrb/SREBP1复合体形成和基因转录功能的调节作用；最后分析EGFR经p54nrb/SREBP1复合体对细胞脂代谢通路的影响。以期通过上述研究，揭示EGFR通过磷酸化修饰p54nrb的Y267位点导致激活SREBP1介导的脂代谢重编程的分子机制，阐明脂代谢异常在TNBC发病机理中的重要作用和关键靶点。并通过脂代谢分子影像技术11C-乙酸监测EGFR-p54nrb/SREBP1信号通路对TNBC发生发展的作用，建立EGFR-p54nrb/SREBP1信号通路的分子影像评价体系指导下的个体化干预方案，以期为TNBC的精准医疗提供科学依据。

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效的分子靶点，是乳腺癌研究领域的热点和难点，研究发现EGFR信号通路异常和脂代谢重编是TNBC的重要特征，但EGFR重编程脂代谢驱动TNBC发生发展的分子机制仍未明。本课题围绕“11C-乙酸监测EGFR经p54nrb/SREBP1复合体重编程脂代谢促进TNBC发生发展的研究”科学问题开展研究，研究结果显示EGF/EGFR信号通路通过促进p54nrb/NONO-SREBP1复合体形成介导肿瘤脂代谢基因表达，并能够与p54nrb/NONO在细胞核内形成稳定的蛋白复合体，促进核EGFR转录活性及其下游靶基因的表达，从而促进TNBC发生发展以及化疗耐药。此外，研究还发现p54nrb/NONO通过转录及转录后调控机制协调低氧介导的代谢重编和血管生成，在肿瘤微环境应答协调肿瘤代谢重编中发挥重要作用。在探索EGF/EGFR信号通路介导的肿瘤代谢重编的研究中，还发现EGF/EGFR能促进HDAC8去乙酰化丙酮酸激酶M2（PKM2），促进PKM2的代谢酶活与转录活性，从而促进肿瘤糖代谢重编程和肿瘤恶性进展。本项目研究EGFR分子调控三阴性乳腺癌脂质代谢重编程的作用机制，阐明脂代谢异常在三阴性乳腺癌发病机理中的重要作用和关键靶点，并建立分子影像评价体系指导个性化干预方案，为TNBC的精准医疗提供科学依据。