遗传性痉挛性截瘫致病基因的克隆及分子机制研究

遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia,简称为HSP 或SPG）是一组具有高度临床和遗传异质性的神经系统遗传病，寻找导致HSP 的致病基因是了解其分子机制的关键。目前已经定位和分离的HSP基因分别为45和20 个，其中一个是本课题组发现的。新近我们利用SNP芯片进行全基因组扫描将一个显性HSP家系致病基因定位到2号和4号染色体上两个区域，其中2号染色体连锁区域内候选基因突变分析在SPG4基因内检测到一个新的错义突变，部分携带该突变的个体不患病，且不携带4号染色体疾病单体型。这些结果提示HSP存在修饰基因。本研究将在前期工作基础上，分离4号染色体连锁区域内的致病基因，证实SPG4基因突变在该家系患者发生中的作用，分析两个致病基因在HSP发生中的协同作用及其机制，阐明HSP的表型差异是否由修饰基因引起，为理解HSP这类高度异质性疾病的发生机制提供新思路。

我们在前期工作的基础上，利用全基因组外显子测序，寻找到另一个显性HSP家系致病基因SORBS2，确定由于SPASTIN和SORBS2两个致病基因的错义突变，共同导致了遗传性痉挛性截瘫（Hereditary spastic paraplegia, HSP）的发生。并利用细胞免疫荧光和免疫共沉淀实验初步分析了两基因的协同作用及其机制。确定Sorbs2和Spastin共定位，并且两者之间存在相互作用，说明Sorbs2和Spastin可能通过形成复合体共同参与并发挥生物学功能。同时，在项目执行期间，我们还分析了前期发现的两个遗传性痉挛性截瘫的致病基因PNPLA6和SLC33A1，研究其功能和作用机制。这些研究结果将为进一步阐明HSP的发病机制提供新思路。