177Lu-DOTA-JR11 PRRT治疗去势抵抗性前列腺癌及机制研究

Prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer-related death in men. In China, the incidence and mortality are surging in recent years. Androgen-deprivation therapy is the first-line treatment for metastasis PCa and significant responses are achieved at the initial stage. However, after a median time of 12-18 months, almost all the patients progressed to castration-resistant prostate cancer (CRPC). Till now, there are no effective treatments for CRPC. According to the previous studies, neuroendocrine differentiation (NED) is the potential target for CRPC treatment. Somatostatin receptor 2 is widely expressed in neuroendocrine differentiated prostate cancer and is the hot point for drug development. 177Lu-DOTA-JR11, antagonist targeting SSTR2, was synthesized by our group, with good tumor targeting, high tumor uptake, quick clearance. 177Lu-DOTA-JR11 inhibited neuroendocrine differentiated prostate cancer cell PC-3 proliferation by inducing autophagy. Overexpression or knock-down, western blot, immunohistochemistry, etc. will be used to study the role of SSTR2 in neuroendocrine differentiation of PCa and the anti-tumor effects and mechanism of 177Lu-DOTA-JR11. In this study, we aim to clarify the mechanism how 177Lu-DOTA-JR11 inhibited PC-3 proliferation, discuss the possibility of treating neuroendocrine differentiated PCa with 177Lu-DOTA-JR11 and provide new treatment for CRPC.

前列腺癌（PCa）是导致男性肿瘤相关性死亡的第二大因素，我国PCa发病率和死亡率逐年上升。去势治疗是转移性PCa一线治疗方案，初期效果显著，但治疗12-18个月后，大部分患者进展为去势抵抗性PCa（CRPC），尚无有效治疗方法。研究发现，神经内分泌化（NED）是CRPC治疗的潜在靶点。生长抑素受体SSTR2广泛表达于NED的PCa，是开发CRPC治疗药物的热点。课题组已合成SSTR2靶向药物177Lu-DOTA-JR11，其肿瘤靶向性好、摄取高、滞留时间长，可抑制PC-3细胞生长，诱导产生大量自噬小体。我们推测177Lu-DOTA-JR11通过诱导自噬而抑制PC-3细胞增殖。本课题拟采用过表达和干扰、蛋白印记、免疫组化等方法，研究SSTR2在前列腺癌神经内分泌化中的作用、177Lu-DOTA-JR11抗肿瘤效果及机制，探讨其用于治疗NED的PCa的可行性，为CRPC治疗提供新的方法。

前列腺癌是导致男性肿瘤相关死亡的第二大因素，患者的死亡大部分发生在进展为去势抵抗性前列腺癌后。部分去势抵抗性前列腺癌会出现神经内分泌化的特征，神经内分泌化前列腺癌具有较高增殖潜能，对化疗药物抵抗，预后差，目前尚无有效治疗方案。在本课题中，我们应用前列腺癌细胞株LNCap、22RV1、DU145、PC-3研究神经内分泌化前列腺癌的特征并应用与生长抑素受体SSTR2有高亲和力的生长抑素拮抗剂177Lu-DOTA-JR11进行PRRT治疗以及探讨177Lu-DOTA-JR11治疗神经内分泌化前列腺癌的机制。研究结果发现：1. 177Lu-DOTA-JR11标记率约99%，放化纯>98%，稳定性好，37℃放置8小时仍能保持稳定，对PC-3荷瘤鼠进行68Ga-DOTA-JR11进行显像和生物分布研究发现肿瘤组织中出现高核素摄取，68Ga-DOTA-JR11具有高肿瘤靶向性；2.神经内分泌化标志促泌素SCGN在前列腺癌细胞株LNCap、22RV1、DU145、PC-3中的表达分析发现PC-3高表达SCGN，即PC-3可作为神经内分泌化前列腺癌的细胞模型，同时，生长抑素受体SSTR2高表达于PC-3，因此177Lu-DOTA-JR11可用于神经内分泌化前列腺癌细胞株PC-3的治疗；3. 177Lu-DOTA-JR11可抑制PC-3细胞生长，但未能诱导PC-3明显凋亡，177Lu-DOTA-JR11通过将细胞周期阻滞在G2/M期而抑制PC-3生长；4. PARP抑制剂Fluzoparib能明显抑制PC-3生长以及诱导其凋亡，并将细胞周期阻滞在S期；5. 当177Lu-DOTA-JR11与Fluzoparib联用时通过增加Caspase-3、PARP剪切体而增强抗肿瘤效果。本课题的研究结果为神经内分泌化前列腺癌的治疗提供了理论依据，同时，为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了新方法。