基于纳米平台的光热触发铁死亡-凋亡联合治疗去势抵抗性前列腺癌的研究

Castration resistance is one of the major causes of death in patients with prostate cancer, and there is no effective treatment for it. The imbalance of redox homeostasis could impair therapy-resistant state of cancer, which provided a new method for the therapy of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Iron-based nanomaterials combined with heat stress could synergistically cause the imbalance of the glutathione (GSH) / reactive oxygen species (ROS) redox system. Applicant had synthesized dual-targeted peptide conjugated iron-loaded phase-transformation nanoparticles, and confirmed that low heat stress could promote its tumor suppressive effect. Based on these, the aim of this study is to prepare penetrating and dual-targeted peptide conjugated Fe3O4 nanoparticles/ Docetaxel (DTX)-loaded phase-transformation nanoparticles. After targeting to the tumor site, photothermal induced nanoparticles phase transition to release Fe3O4, DTX and up-regulate p53 gene expression; ferroptosis and enhanced therapy effect of DTX were cause by ROS up-regulating and the influence of GSH pathway, thus achieved efficient anti-tumor effects. This study used the CRPC cell line and subcutaneous xenograft model to investigate the targeting, the ability of magnetic resonance/ ultrasound/ photoacoustic multimodal imaging, and ferroptosis-apoptosis efficacy of the nanoplatform in vitro and in vivo. This study is expected to achieve safe and effective anti-tumor effects with visual monitoring, precise delivery and directional release of drugs, which provides a new way for the treatment of CRPC.

去势抵抗是前列腺癌患者死亡的主要原因之一，缺乏有效治疗方法。氧化还原稳态失衡可削弱肿瘤治疗抗性，为治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）带来新思路。基于铁基纳米材料联合热应激可协同诱发谷胱甘肽（GSH）/活性氧（ROS）氧化还原体系失衡，申请人在前期①已合成携双靶向肽载铁相变型纳米粒,②证实其联合低热应激能增强肿瘤细胞抑制的基础上，拟制备携穿透-双靶向肽载Fe3O4纳米粒、多西他赛(DTX)的相变型纳米粒。靶向至肿瘤部位后，光热致纳米粒相变定向释放Fe3O4、DTX并上调p53基因表达，通过增加ROS产生及影响GSH通路，诱导铁死亡并增敏DTX疗效，实现对肿瘤的高效杀伤。本项目应用CRPC细胞系及皮下移植瘤模型，探讨该纳米平台的体内外靶向性、磁共振/超声/光声多模态成像能力及铁死亡-凋亡协同效应，实现精准递送、定向释放、可视化监测及安全高效的抗肿瘤效果，为CRPC治疗提供新方向。

近年来，诱导肿瘤细胞铁死亡成为抗肿瘤治疗的新策略。然而，铁死亡诱导涉及一系列复杂的氧化还原稳态、脂质代谢和铁代谢的相互调节，这些生理过程对于维持正常细胞的稳态和生理功能同样重要。因此，以静脉给药方式应用铁死亡诱导剂时，无差别地攻击全身细胞可能会产生严重的毒副作用，限制了药物的特异选择和临床应用。考虑到Fe3O4纳米颗粒一方面可释放铁离子参与铁死亡通路，另一方面在激光照射下可产生热效应。研究人员首先应用RNA测序技术全面表征肿瘤细胞应对Fe3O4纳米颗粒介导的氧化应激和温热应激（45℃）时的反应，发现温热可损害前列腺癌C4-2细胞应对Fe3O4纳米颗粒所介导氧化应激下的抗氧化反应，并触发特定的脂质代谢重编程，产生了过量的脂质过氧化物，从而使肿瘤细胞对铁死亡敏感。基于此，研究者设计一靶向肽修饰的和液态1H-全氟戊烷(1H-PFP)包覆的含Fe3O4纳米颗粒(GBP@Fe3O4)，提出了一种热触发肿瘤特异性的铁死亡诱导策略。当GBP@Fe3O4靶向至肿瘤部位后，激光辐照使肿瘤部位温度升高至45℃，引起1H-PFP液汽相变，实现Fe3O4纳米颗粒的快速释放，后者通过Fenton反应增加肿瘤微环境中的氧化应激负荷，并结合热应激的抗氧化抑制反应和脂质代谢重编程，诱导肿瘤细胞铁死亡并产生良好的抗肿瘤效果，同时避免了对正常组织的损伤。更重要的是，在这过程中发现了关键调控因子ACSBG1，有利于判断肿瘤对哪种类型的死亡模式更敏感，为热诱导铁死亡提供了机理上的启示和实用策略。同时，项目组还验证了不同施热方式能达到同样的肿瘤抑制效果，提示临床上磁热或超声热疗也可能触发该铁死亡治疗策略，从而大大提高了其临床实用性和可行性。此外，该外源性热触发铁死亡策略也成功在肾癌及乳腺癌细胞系上实现，因此该治疗方法可能具有广谱适用性，有望为肿瘤治疗提供新思路，具有实际应用转化前景。