FKBP51调控去势抵抗性前列腺癌形成的分子信号及机制研究

TThere is lack of effective treatment method of castration resistant prostate cancer (CRPC) in current clinical, due to its occurrence and progress mechanism is unknown. The project is Based on our preliminary work that targeting FK506 binding protein 51 (FKBP51) inhibited the CRPC occurrence. We want to observe the change of molecular signal of FKBP51 in CRPC occurrence by prostate cancer tissue SCID CRPC nude mouse model. We regarded androgne receptor(AR) activation and inactivation CRPC cell as research object, observing the mechanism of FKBP51 regulating NF-κB and anti- apoptosis signaling pathways respectively, observing that FKBP51 was regulated by SOX5 and activated the NF-κB and anti-apoptosis signal pathway to promote CPRC occurrence in AR inactivation CRPC, confirming the hypothesis that FKBP51 can regulate CRPC occurrence through the different molecular signal. Under AR activation and inactivation conditions this project discusses FKBP51's molecular signal and mechanism in the occurrence and progress of CRPC,it will provide a new theoretical basis and experimental basis for patients with CRPC individual therapy

当前临床上缺乏针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）行之有效的治疗手段，归因于其发生发展的机制不明。本项目在课题组前期工作观察到以FK506结合蛋白51（FKBP51）为靶点可抑制CRPC形成的基础上,拟在人前列腺癌新鲜组织构建的NOD-SCID 裸鼠CRPC模型上，观察CRPC形成和进展中FKBP51及其相关分子信号表达的变化，以雄激素受体（AR）激活和失活的两种CRPC细胞为研究对象，分别阐明FKBP51对NF-κB和抗凋亡信号通路的调节机制，探讨AR失活的CRPC中FKBP51受转录因子SOX5调控，激活NF-κB和抗凋亡信号通路，促进CRPC形成和进展的分子机制，以论证FKBP51在AR激活和失活的条件下通过不同的分子信号调节CRPC形成的假说，明确FKBP51在CRPC形成和进展中的分子信号及机制将为CRPC患者的个体化治疗提供新的理论依据和实验基础。

前列腺癌(PCa)在我国的发病率和死亡率逐年升高，由于我国PCa早期筛查的匮乏，导致我国晚期PCa患者居多，该类型的PCa患者大多数在经过ADT治疗两年后，均进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而CRPC的出现是造成PCa患者死亡的主要原因。当前，临床上缺乏针对CRPC行之有效的治疗手段，归因于其发生发展的机制不明。本项目通过基因芯片在激素依赖性和去势抵抗性前列腺癌动物模型和细胞模型上进行高通量筛查，我们发现FK506结合蛋白51（FKBP51）与CRPC形成密切相关,在CRPC细胞系和动物模型中敲低FKBP51表达水平后，均能抑制CRPC进展，由此可见，FKBP51可能会成为CRPC的一个新的治疗靶点。在机制阐述中，我们发现FKBP51可以通过调节NF-kappaB信号系统相关蛋白促进CRPC的发生和发展。在AR信号通路激活的CRPC中，FKBP51受雄激素受体变异剪接体7（ARV7）的直接调控。在AR失活的CRPC中FKBP51受转录因子SOX5调控，同样激活NF-κB和抗凋亡信号通路，促进CRPC形成和进展。综上所述，FKBP51在AR激活和失活的条件下可以通过不同的分子信号调节CRPC形成，靶向FKBP51可以抑制CRPC的发生发展。因此，FKBP51不仅可以作为CRPC患者的个体化治疗靶点，更重要的是FKBP51有可能成为CRPC发生发展的一个重要诊断标记物。