多模态影像介导PDT/放疗协同治疗去势抵抗性前列腺癌的实验研究

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) seriously affects the health of male patients, the prognosis remains poor for lack of effective treatment modalities. In recent years, the development of photodynamic therapy (PDT) based multifunctional nanomaterials has provided potential for effective treatment of CRPC. However, it is limited by the poor penetration of exciting luminescence to human tissues, the hypoxia of solid tumors and the lack of precise imaging guided therapy. In view of this, we intend to use X-ray, with high human penetration ability, as the exciting light source for PDT, overcoming the actual problem with poor penetrability of exciting light, and also achieving synergistic therapy with radiotherapy. Based on our previous work, we intend to synthesize mesoporous silica coated afterglow luminescence nanoparticles, which can be illumined by X-ray excitation, coupling ultrasmall MnFe2O4 nanoparticles (3nm) on its surface, and labeled with 89Zr using Chelator-free method, loading photosensitizer Ce6 in mesoporous, to form a new multifunctional nanoparticles. Then we optimize its diagnosis and treatment parameters , verify the abilities of PET/MRI multimodal imaging guided, synergistc therapy of PDT combined with radiotherapy, and improve hypoxia of tumor tissue. With this all-in-one multifunctional nanoparticles, we could provide a new and effective method to treat castration-resistant prostate cancer

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）严重影响男性患者的生命健康，因缺乏有效治疗手段，导致患者预后不佳。近年来，基于光动力疗法（PDT）的多功能纳米材料的发展为CRPC的治疗提供了希望，但受限于激发光人体穿透性不佳、实体瘤乏氧及缺乏精准影像学方法介导等问题。鉴于此，拟使用人体穿透性佳的X线作为激发光进行PDT，突破激发光人体穿透性不佳的实际问题，还可实现同时放疗。在申请人前期基础上，合成可被X线激发发光的介孔二氧化硅包裹长余辉纳米颗粒（ZGOCS@MSNs），表面偶联可用于MRI成像及改善乏氧的超小MnFe2O4纳米颗粒，负载光敏剂Ce6及使用Chelator-free法标记89Zr，复合成新型多功能纳米颗粒；优化其诊疗参数，在分子、细胞及体内三个层次的研究中，验证其在PET/MRI多模态影像介导PDT协同放疗、改善乏氧增敏治疗CRPC中的作用。本项目的完成将为CRPC的治疗提供新的有效治疗手段。

前列腺癌是男性高发的恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是致死率较高的类型，中位生存期不足18个月。CRPC在我国疾病人群中占据过半病例，是临床诊疗的重点和难点。本课题针对去势抵抗性前列腺癌难于治疗的临床问题，提出通过PET/MRI/NIR多模态影像导航肿瘤治疗，通过构建材料的过氧化氢酶活性改善肿瘤乏氧问题，提高其对治疗疗效；本课题围绕多模态影像介导PDT/放疗协同治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的诊疗一体化应用上，拟在材料构建、表征、药物学性能、生物安全性及体内外实验中，明确多功能纳米颗粒对CRPC在多模态影像介导下PDT/放疗协同治疗的作用及效果，建立治疗的各项参数，初步确定这一治疗模式的优势。.本课题成功制备了具备多模态影像性能的新型肿瘤诊疗一体化纳米药物，经过优化其纳米粒径小于100纳米，纳米形貌及介孔结构优良，分散度良好；该纳米药物具有良好的近红外长余辉发光性能，在激发下发射695纳米的长余辉近红外光，余辉时间在600秒内均可呈现良好的发光信号；具有良好的MRI T1加权成像性能，其磁豫率高于临床商用MRI T1成像造影剂；经过室温温和条件下实现高效正电子放射性核素的标记，标记率超过95%，标记稳定性良好；上述结果显示该纳米药物能够实现较好的多模态成像性能。经过体内外生物安全性实验结果显示其具有良好的生物安全性；经过实验获得了纳米药物的药代动力学参数，有助于后续实验。在体内外明确了材料的过氧化氢酶性能，能够改善肿瘤乏氧问题。在活体实验中我们证明了纳米药物的PET/MRI/NIR多模态成像性能及介导下肿瘤协同治疗的良好结果。本项目的结果将为去势抵抗性前列腺癌的高效精准诊疗提供新的方法和药物平台。