海洋含卤天然产物的全合成研究

This proposal aims to develop new synthetic methodology and strategy for the total syntheses of three marine natural products. In recent years, marine halogenated natural products has been extensively studied because of their novel architectures, diverse bioactivities and many of them serve as promising leads for drug discovery. Marine brominated sesquiterpenes aplydactone and dactylomelatriol which contains cage-like architectures and marine brominated fatty acid majusculoic acid which contains novel functionalities are selected as synthetic targets. We will develop novel ring-forming strategy featuring C-H functionalization with conformational control, and develop novel method to build up the halogen-containing stereocenters and halogenated conjugated dienes. If success, the methods will be applied to the total syntheses of aplydactone, dactylomelatriol and majusculoic acid and their SAR studies. Our total synthesis will also help to determine the absolute stereochemistry of dactylomelatriol and majusculoic acid. Currently we have accomplished an 11-step total synthesis of aplydactone in a racemic form and realized two key transformations in the majusculoic acid synthesis. The current research progress provides a very promising perspective to this proposal, thus ensuring the success of the project.

海洋含卤天然产物通常具有新颖的结构，丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为国际研究热点。本项目选择具有多环笼状结构的溴代倍半萜Aplydactone、Dactylomelatriol和具有新颖结构的溴代脂肪酸Majusculoic Acid为目标，拟发展以碳氢官能化和构象控制的关键策略实现跨环体系的构建，发展含卤手性中心或含卤共轭烯烃的立体选择性构筑新方法，最终实现目标天然产物的高效合成，并开展构效关系研究。此外，通过全合成实现Dactylomelatriol和Majusculoic Acid绝对立体化学的鉴定。成功通过构象控制的碳氢官能化构筑了六元桥环，以11步实现了Aplydactone消旋体的全合成；已突破了两个关键反应，为Majusculoic Acid的全合成奠定重要基础。本项目已经完成关键方法的构建，全合成也已取得重要进展，扎实的工作基础将为本项目的顺利实施提供保障。

海洋含卤天然产物通常具有新颖的结构，丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为国际研究热点。本项目选择了多个复杂含溴海洋天然产物为目标开展全合成研究，取得了一系列重要研究成果。我们通过发展构象控制的碳氢官能化成环关键策略，以12步实现了海洋含卤高张力倍半萜Aplydactone的简洁全合成。发展了RCM二聚成环→构象控制的环丙烷化→解聚成链的全新策略，实现了海洋含卤脂肪酸Majusculoic acid的首次不对称全合成。发展了以Diels-Alder环加成、Robinson环化、构象控制的氢化以及钯催化羰基化为关键反应的合成策略，实现了Omphalic acid的首次不对称全合成。将高选择性的铑催化sp2碳氢键乙烯基化反应，与两种电环化相融合发展出构筑两类杂多环骨架的一体化合成方法，并成功应用于4个黄连素家族生物碱的全合成。以酯羰基导向的钌催化sp2碳氢键氧化为关键反应，实现了5个伊鲁烷倍半萜的无保护基全合成。我们的合成研究推动了构象设计理论的发展，将传统用于解释反应结果的构象分析提前到策略设计阶段，大大提升了复杂体系碳氢官能化反应的成功率。我们在Angewandte Chemie发表综述，详细归纳了构象设计的原理和方法，为天然产物全合成中的构象设计提供了一些经验规则。我们推动了黄连素相关新药的发展，发现一个作用靶点明确、成药指标优秀的抗肠癌候选药物分子，实现老药新用。在本基金的支持下，我们共发表了包括2篇JACS、1篇ACIE和1篇JMC在内的16篇SCI论文，并有一项专利获得授权。通过四年的辛勤工作，我们在理论发展、文章发表以及人才培养都做出了出色的成绩，在海洋含卤天然产物全合成领域做出了一系列成果，这一方向已成为课题组特色研究方向，在国际国内产生一定影响力。我们将继续在这一领域深耕，为我国的海洋含卤药物的发展做出不懈的努力。