几个复杂倍半萜的不对称全合成研究

This proposal aims to develop new drug candidates for neurodegenerative diseases. Sesquiterpenes (jiadifenolide, merrilactone A and anislactone B), having shown potent activities in promoting neurite outgrowth, are selected as targets for total synthesis. These natural products all possess highly oxidized cage-like structure with intensive stereocenters. To synthesize these challenging molecules, a highly efficient synthetic strategy with the combination of the biosynthetic pathway and modern organic methodology is employed. In particular, samarium diiodide mediated tandem reaction, palladium catalyzed carbonylative annulation reaction and iron catalyzed oxidative lactonization are utilized to construct complex ring system and the stereochemistry in these molecules. This strategy is also applicable to other family natural products. The biological evaluation will also be carried out. The previous research shows promising perspective, and the subsequent procedures are feasible according to literatures, thus ensuring the success of this project.

本项目紧扣中国社会老龄化问题，以发展具有知识产权的抗老年痴呆症药物为终极目标，选择具有良好促神经生长活性的倍半萜类天然产物Jiadifenolide，Merrilactone A和Anislactone B为全合成目标。这些化合物都具有含多个连续手性中心高度氧化的笼状结构，合成上颇具挑战性。拟将天然产物生源合成途径与现代合成方法紧密结合，通过采用二碘化钐参与的串联反应、钯催化的羰基插入成环反应以及金属参与的脂肪酸氧化内酯化反应等实现复杂环系的构建和立体化学的控制，提供了一条通用、高效、汇聚式的合成路线（分别为12步，10步和13步）。这一策略不仅有望实现这三个分子全合成，并可应用于同族其它天然产物的合成中。与此同时，将开展天然产物及类似物活性评价，发展治疗老年痴呆症的药物先导物。前期预研工作取得的阶段性成果，辅以良好的文献支持，为本项目的顺利实施提供了保障。

本项目紧扣中国社会老龄化问题，以发展具有知识产权的抗老年痴呆症药物为终极目标，选择具有良好促神经生长活性的倍半萜类天然产物Jiadifenolide，MerrilactoneA等为全合成目标。这些化合物都具有含多个连续手性中心高度氧化的笼状结构，合成上颇具挑战性。我们以二碘化钐还原环化反应以及由我们自主发展的[4+1]环化构建四氢呋喃环的新反应为关键策略，以13步7.9%的总产率实现了Jiadifenolide的无保护基全合成。值得一提的是，我们可以实现一批次多余三百毫克目标天然产物的制备，为今后的生物医药研究奠定了重要的物质基础。我们进一步对新发现的[4+1]环化构建四氢呋喃环的新反应进行了底物适用范围评价以及机理研究。接着，我们还对Jiadifenolide的生物活性进行了深入评价，检测了其对一系列癌细胞的抑制作用，为该分子的进一步生物医学研究提供了重要信息。此外，我们还以非常高效的途径实现了倍半萜Merrilactone A的核心四环体系的构筑，该分子的全合成也有望在近期内完成。我们的研究成果得到了国际同行的广泛认可，同时具有重要的应用前景。