海洋天然产物Divergolides的全合成研究

Divergolides A-D first reported in early 2011 are four complex marine natural products which were isolated from an endophyte strain (Streptomyces sp. HKI0576) of the dominant mangrove tree Bruguiera gymnorrhiza found on the Chinese coast. These compounds exhibit strong antibacterial and cytotoxic activities and share a common biosynthetic intermediate. The latter was proposed to undergo various cyclization pathways, leading to the complex skeletons in the end products. This project aims at total synthesis of divergolides based on our accumulated experiences in total synthesis of other complex macrolides. A preferred strategy is the concurrent formation of the C9=C10 double bond and the ansa macrocycle using ring-closing metathesis (RCM). In connection with the multiple modular synthesis approach the key problems to be addressed are efficient synthesis of the aromatic units and formation of the macrocycle via RCM. Preliminary results have been obtained, suggesting high feasibility of the proposed study. This project also provides an excellent opportunity for training high quality researchers in modern organic synthesis and for studying biological profiles of synthetic divergolides and analogues.

2011年初首次报道的Divergolides A-D四个复杂海洋天然产物，源于我国海岸盛产的红树植物木榄（Bruguiera gymnorrhiza）树干上内生链霉菌（Streptomyces sp. HKI0576）产生的代谢产物，具有显著的抗菌活性和细胞毒性。它们共享同一个生物合成中间体，再经过多种后续结构修饰途径而生成含不同复杂骨架的最终产物。本项目拟开展Divergolides的全合成研究，基于过往合成其他复杂大环内酯的经验，将采用闭环复分解反应作为同时形成C9＝C10双键和桥环大环的首选方案，研究重点在于用多模块合成策略，建立高效合成含不同芳环的结构单元、并通过闭环复分解反应构建不同的桥环大环骨架。本项目已有充分的前期研究成果，执行项目的可行性高。本研究将培养高水平的现代有机合成的人才、并能促进Divergolides及其衍生物的生物活性研究。

Divergolide A-D分离于我国的海洋生物代谢物，最早由Hertweck小组在2011年发现，这四个化合物的骨架有着巨大的差别。此后又发现了Divergolide A的七个异构体Divergolide E-H和Divergolide O-Q，Divergolide C的三个异构体Divergolide I-K，Divergolide D的异构体Divergolide E’及一些结构相关的开链化合物，数量已达二十多个，但至今尚未有完整全合成工作的报道。.在本项目的预研工作中我们完成了片段10和官能化氢醌模型50的合成。在四年的研究工作中，我们继续合成了片段6和9，并能以10克量级地合成片段10的衍生物，20克量级合成片段6的前体2-甲基戊-2-烯二酸酐43；完成了苯核部分与酰胺片段连接（Scheme 9）和二酮片段的连接（Scheme 12）的模型反应。对氢醌结构的形成虽然有许多成熟的模型反应，但是，在全合成工作的推进过程中发现了一些非常棘手的问题：1）是因为接上边链后无法形成C5’位羟基（Scheme 8,9）；2）由于边链对氧化剂和Lewis酸的敏感性不能用甲基保护的氢醌（Scheme 10,12-15；3）不能以醌作为连接边链的底物（Scheme 11）；4）烷基硅保护的氢醌会导致aldol接边链时立体选择性不佳（Scheme 17）或5）阻碍酰胺化（Scheme 18）；6）若氢醌用烯丙基保护基也会阻碍酰胺化（Scheme 19）或氨基化。虽然我们进行了许多路线的探索，都未能成功，导致全合成工作无法完成。然而，我们在研究过程中发现的许多问题，特别是一些经典反应和新的合成反应方法在复杂结构化合物合成中的局限性问题。项目虽然结束了，但我们的探索还要继续。挑战自然，要求有机合成化学家的不懈努力。.