史蒂文斯—约翰逊综合症诱导多能干细胞疾病模型的建立及疾病相关分子机制研究

Anti-gout drug allopurinol may bring devastating damage to patients due to initiating Stevens-Johnsons Syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis. The disease is reported to be associated with HLA-B*5801; however, how do drug, HLA and T lymphocytes recognize each other and how to block the progress of the disease are not well known. Therefore, based on our large iPSC bank, our study aims to establish the first SJS induced pluripotent stem cell (iPSC) disease model by virus or episomal plasmid vectors mediated cell reprogramming. Hence, the iPSC can be a powerful platform to investigate the pathogenesis of SJS and to search solutions for individualized therapies. The iPSC can then be differentiated into the impaired cells, in which the common culprit protein can probably be identified. Ultimately, our investigation will verify our hypothesis that the tissues been attacked are attributed to the common protein shared in the membrane or extracellular matrix. And it will provide a solid support to block this protein binding to the drug and develop a therapeutic treatment for SJS.

抗痛风药别嘌呤醇因引起重症药疹主要包括史蒂文斯—约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死松解症而给病人带来巨大伤害。其发病和HLA-B*5801相关，但药物、HLA、T淋巴细胞三者如何识别及阻断疾病进程的研究还不深入。为此本课题尝试利用细胞重编程技术的独特优势，在本中心大型多能干细胞（iPSC）系库的基础上，将SJS患者外周血单个核细胞分离，采用病毒和游离基因诱导的方法，生成全球首个SJS诱导多能干细胞疾病模型，为研究重症药疹发病机制，寻找靶向及制定个体化治疗方案提供技术平台。然后将iPS细胞分化成受损组织细胞，分离出能和毒性T淋巴细胞受体特异结合的共有的蛋白，初步验证我们的假说——SJS靶向攻击组织是因为其细胞膜蛋白或细胞外基质含有相同的蛋白，并为阻断该蛋白和药物的结合及其临床治疗提供坚实的科学依据。

抗痛风药别嘌呤醇因引起重症药疹主要包括史蒂文斯—约翰逊综合症（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮坏死松解症而给病人带来巨大伤害。其发病和HLA-B*5801相关，但药物、HLA、T淋巴细胞三者如何识别及阻断疾病进程的研究还不深入。为此本课题利用细胞重编程技术的独特优势，将SJS患者的成体尿液上皮细胞分离，采用游离基因诱导的方法，生成全球首个SJS诱导多能干细胞疾病模型，为研究重症药疹发病机制，寻找靶向及制定个体化治疗方案提供技术平台。已经成功建立的细胞系包括HLA-B*5801（+）SJS患者和HLA-B*5801（-）别嘌呤醇耐受者的iPSC系。同时，本课题将iPSC分化成受损组织细胞如角质细胞，以及尝试分化出毒性T淋巴细胞的前体细胞造血干细胞。其目的第一是检测iPSC细胞系定向分化功能，第二是T淋巴细胞受体蛋白亚克隆后可以孵育角质细胞和/或药物，观察有无特殊蛋白的生成。我们的假说——SJS靶向攻击组织是因为其细胞膜蛋白或细胞外基质含有相同的蛋白。本课题尚未找到并证明SJS靶向攻击组织的相同蛋白。