脂肪细胞CD36蛋白对mTOR信号通路的影响：高脂诱导胰岛素抵抗的新机制探讨

Fatty acid translocase CD36 belongs to the class B scavenger receptor family，which not only plays a key role in the transmembrane transport of fatty acids, but also involves in the metabolic-inflammatory response of adipose tissue. In the high-fat state, an unknown pathway mediated by adipocyte CD36 protein may be an important part in the pathogenesis of insulin resistance, linking lipid and glucose metabolism. Abnormal activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is an important cause of insulin resistance, which can lead to deregulation of IRSl phosphorylation and suppress insulin signaling IRS/PI3K/AKT conduction. Previous reports indicated that there is some connection between CD36 and mTOR protein. Our study has found that deletion of adipocyte CD36 protein downregulates mTOR/S6K signaling pathways. Thus, our project aims to prove that, in the high-fat state, increased adipocyte CD36 expression can activate mTOR signal, promote serine phosphorylation but inhibit tyrosine phosphorylation of IRS1, decrease the binding capacity of IRS1 and IR, inhibit insulin signaling IRS/PI3K/AKT conduction, and ultimately leads to insulin resistance.

脂肪酸转运酶CD36属于B类清道夫受体家族，除了在脂肪酸的跨膜转运中起着关键的作用外，还参与脂肪组织的代谢性炎症应答。在高脂状态下，脂肪细胞CD36蛋白调控的未知中间信号改变可能是诱导胰岛素抵抗发生的重要环节，是脂糖代谢联系的“关键点”。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的异常激活能导致IRSl异常磷酸化，削弱正常胰岛素信号IRS/PI3K/AKT传导，是引发胰岛素抵抗的重要原因之一。有文献报道表明CD36与mTOR蛋白之间存在一定的联系，我们前期研究发现脂肪组织CD36蛋白缺失会下调mTOR/S6K信号途径。因此，本项目拟通过体内外模型证明：在高脂状态下，脂肪细胞CD36表达异常增高，激活mTOR信号通路，促使IRS1丝氨酸磷酸化而阻碍IRS1正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS1与胰岛素受体的结合能力下降，减弱和干扰胰岛素信号经IRS/PI3K/Akt通路下传，最终导致胰岛素抵抗的产生。

脂肪酸转运酶CD36属于B类清道夫受体家族，除了在脂肪酸的跨膜转运中起着关键的作用外，还参与脂肪组织的代谢性炎症应答。在高脂状态下，脂肪细胞CD36蛋白调控的未知中间信号改变可能是诱导胰岛素抵抗发生的重要环节，是脂糖代谢联系的“关键点”。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的异常激活能导致IRSl异常磷酸化，削弱正常胰岛素信号IRS/PI3K/AKT传导，是引发胰岛素抵抗的重要原因之一。有文献报道表明CD36与mTOR蛋白之间存在一定的联系，我们前期研究发现脂肪组织CD36蛋白缺失会下调mTOR/S6K信号途径。. 因此，本项目拟在细胞水平和动物水平全面探讨高脂状态下脂肪细胞CD36 对mTOR信号通路的影响及其在胰岛素抵抗形成中的重要作用，从全新的角度阐释CD36介导胰岛素抵抗的分子机制。我们的实验结果表明：在高脂状态下，脂肪细胞CD36表达异常增高，促进脂肪细胞代谢性炎症的发生，进而激活mTOR信号通路，促使IRS1丝氨酸磷酸化而阻碍IRS1正常的酪氨酸磷酸化，减弱和干扰胰岛素信号经IRS/PI3K/Akt通路下传，最终导致胰岛素抵抗的产生。