基于米色脂肪分化中mTOR-STAT3-Notch信号调控探讨奥氮平诱导胰岛素抵抗的机制

Olanzapine (OLA) induced insulin resistance and metabolic disorder could dramatically increase the risk of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Research based on the central actions of OLA could only explain the increase of food intake and weight gain, but the key mechanism for OLA associated metabolic risks remains unanswered. Beige fat plays an important role in energy balance and its dysfunction is tightly associated with insulin resistance and glycolipid metabolic disturbance. We found that OLA could inhibit the differentiation and functioning of beige adipocytes and up-regulate the mTOR-Notch signal pathway thereof in our preliminary experiment. In our research, we aim to focus on the mTOR-STAT3-Notch signaling in the differentiation of beige fat and make a combinatory use of molecular biology, in vivo fluorescence imaging and chemical intervention techniques to uncover the relationship between beige fat dysfunction and OLA-induced insulin resistance, the mechanism of OLA-induced beige fat dysfunction and the outcome of chemical intervention to OLA-induced insulin resistance, across the level of energy metabolism-associated molecules, adipocytes and animal. Our study is expected to provide novel insights into the metabolic risks of OLA, and give rationale scientific basis for innovative intervention strategies in the clinic.

奥氮平（OLA）诱导的胰岛素抵抗和代谢紊乱可显著增加糖尿病、心血管疾病风险。目前从中枢作用出发的相关研究仅能解释OLA导致的早期摄食与体重增加，无法回答OLA代谢风险的关键机制。近年研究发现，米色脂肪功能失调与胰岛素抵抗、糖脂代谢异常等病理过程密切相关。申请人预实验结果证实：OLA可明显抑制米色脂肪细胞的分化及功能活化，并上调mTOR、Notch信号。基于以上事实，本项目拟综合运用分子生物学、活体荧光成像、化学干预和基因沉默方法，系统性研究米色脂肪功能失调与OLA致胰岛素抵抗的关联、OLA致米色脂肪功能失调的分子机制以及mTOR-Notch通路化学干预对OLA相关胰岛素抵抗的改善作用，以期从能量代谢关键分子、脂肪细胞和整体动物水平探讨OLA诱导胰岛素抵抗的外周作用机制。本项目对深入解析OLA的代谢风险具有重要意义，并可为临床干预策略的创新提供科学依据。

奥氮平（OLA）等第二代抗精神病药物的临床应用中常观察到患者体重增加、胰岛素敏感性下降的现象，一个较为普遍观点认为OLA等药物可以直接导致患者代谢风险的增加。然而，OLA等药物与代谢紊乱关联的深层次的机制尚不清楚，患者本身的病理状态（肥胖、精神应激）是否参与其中也未知。针对这一问题，本研究运用高脂饮食诱导的肥胖小鼠为模型（8周），连续给予OLA (2mg/kg) 4周后研究OLA对于已存在的肥胖病理状态的影响。研究结果证实OLA在肥胖小鼠中并未产生加重代谢紊乱作用，而是可以明显改善体重增加与脂肪蓄积，改善脂肪组织炎症紊乱及形态异常，同时对肝脏脂质损伤与血清脂质水平紊乱具有一定程度的治疗作用。进一步研究表明以上作用与调节小鼠的能量消耗以及mTOR信号通路本身的表达无关，而与mTOR信号调节的细胞自噬有关。体内外实验进一步证明OLA可以促进脂肪细胞的自噬溶酶体途径而改善相关代谢紊乱指标。因此，以上研究工作表明需要全面认识临床现象复杂性及其生物学机理， 重视患者生理病理因素在药物疗效和不良反应中的作用，从而为基础研究的深入提供正确的方向和切入点，以期为回归解决临床问题提供可靠的支撑。