间充质干细胞靶向协同纳米金壳夹心二氧化硅增敏热化疗治疗恶性肿瘤的研究

With the support of National Natural Sciences Fund Youth Fund Subsidization Project, the applicant has developed silica nanorattle and gold nanoshell on silica nanorattle with simple and facile method. Efficient strategy of cancer targeted therapy was developed by uploading the silica nanorattle as drug delivery system onto mesenchymal stem cell with tumor tropic property for cancer targeting. Passive targeting and active targeting methods have also been developed with high therapeutic efficacy and low toxicity. A series of original and novel works have been published, which attract great attention from international colleagues and professional media. Based on these works, this project is aimed to solve the clinical problem that the malignant tumor is difficult to be cured with single chemotherapy or nano-based chemotherapy. By using the gold nanoshell on silica nanorattle not only as drug delivery system but as sensitizing agent of microwave thermotherapy, it would develop “cocktail” for cancer targeted therapy. The platform can kill cancer cells and cancer stem cells with synergistic effect of thermotherapy and chemotherapy and high-efficient cancer targeting with mesenchymal stem cells as targeting vehicle. The association of mesenchymal stem cells-based targeting and integration of microwave thermotherapy and chemotherapy would bring new strategy for reversal of multidrug resistance and suppression of tumor metastasis. It would also pave new pathway, and bring new method and new theory for personalized cancer therapy with high therapeutic efficacy and low toxicity, which have great scientific and clinical significance.

在青年科学基金项目的大力支持下，申请人采用简单、灵活的方法合成夹心二氧化硅纳米颗粒及金壳夹心二氧化硅作为药物控释载体，建立了利用间充质干细胞的趋巢效应、被动靶向和主动靶向进行肿瘤高效靶向治疗的策略和方法，取得了一系列原创性研究成果，受到国内外同行的肯定和国际媒体的关注。在此基础上，本项目针对单一化疗或纳米药物无法解决恶性肿瘤治疗的临床问题，首创提出发展恶性肿瘤治疗的“鸡尾酒”，将金壳夹心二氧化硅作为药物控释载体的同时，还将其作为微波热疗的增敏剂，与间充质干细胞靶向结合实现肿瘤的高效靶向与热化疗协同治疗，提高对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的杀伤能力，降低对正常组织的毒副作用与损伤。这种通过热化疗的协同作用和间充质干细胞靶向的肿瘤治疗新策略可以为逆转肿瘤多药耐药性，遏制肿瘤转移开辟新的思路，为实现肿瘤的高效、低毒靶向治疗和个体化治疗开拓新途径、新方法和新理论，具有重要的科学意义和临床价值。

针对现有恶性肿瘤治疗中单一疗法治疗效果不佳的现状，本项目的研究目标是开发具有热、化疗协同治疗作用的纳米材料提高恶性肿瘤的治疗效果。通过4年的潜心研究，取得了以下原创性研究成果：1）设计合成金壳夹心二氧化硅用于恶性肿瘤热、化疗协同治疗，发展了简单、批量化合成金壳夹心二氧化硅的方法。2）研究夹心二氧化硅等具有潜在生物医学应用的纳米材料的生物学效应和生物安全性，揭示了纳米材料尺寸、形貌、表面性质等因素的影响，为这些纳米材料将来的体内生物医学应用奠定基础。3）将夹心二氧化硅作为药物载体，通过表面偶联同时具有靶向和治疗作用的融合蛋白，实现对肿瘤的多功能治疗。4）通过模拟计算发现微纳结构的限域作用可提高离子的微波热效应。以此为理论依据设计、制备了内核为生理盐水的海藻酸钠微胶囊应用于提高肿瘤微波热疗，提出了纳米材料用于肿瘤热疗的新方向。5）提取磁细菌合成的磁小体作为光热转化材料，实现了恶性肿瘤的磁共振成像和光热疗的诊疗一体化。6）针对无机纳米材料难降解造成的安全隐患，研发了可以受到体内组织微环境调控而发生降解的磁性金壳纳米颗粒，在执行肿瘤热疗及多功能影像功能后，颗粒被体内的酸性环境和组织酶降解而排出体外，消除安全隐患。7）通过简单方法合成了具有摇铃结构的金-碳-二氧化硅多功能纳米胶囊，在进行热、化疗协同治疗肿瘤的同时，实现对肿瘤进行CT成像和光声成像。. 项目执行期间，在Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater., ACS Nano, Biomaterials等国际顶尖期刊上发表与项目相关的研究论文共23篇（全部标注课题号），其中第一作者和通讯作者论文共14篇，其它论文9篇，影响因子6以上的论文共13篇；参与编写英文专著1章；申请发明专利2项，授权发明专利1项。项目执行期间，项目负责人李琳琳博士由副研究员晋升为研究员，单位由中科院理化所变更为中科院北京纳米能源与系统研究所，在该所组建新的课题组和研究团队，任纳米能源与生物传感课题组负责人。