双重增敏放疗协同光热疗多功能磁性纳米金壳的构建与治疗癌症原理研究

It's critical to kill cancer with high efficacy and low toxicity, which has always been one of the bottlenecks in the new drug investigation and clinical application. This research first proposes to build a novel multifunctional structure of magnetic gold nanoshells. By the combination of dual-radiosensitization of gold nanoshells and sustained release of Docetaxel from silica nanorattles, photothermal therapy, magnetic resonance imaging, passive and positive targeting of magnetic gold nanoshells, it can realize the "all in one" new strategy to kill cancer by their dual-radiosensitization and photothermal therapy. This strategy will contribute to solve the problem of cancer recurrence and metastasis and bring light to the comprehensive diagnosis and treatment. It also provides the new theories, new methods and new technologies for cancer therapy with high efficacy and low toxicity and for personalized therapy.

恶性肿瘤的高效低毒治疗策略至关重要，一直是新型药物研发和临床应用的瓶颈问题。本项目首创提出构建新型多功能磁性纳米金壳材料。通过纳米金壳放疗增敏与内核夹心二氧化硅负载的多烯紫衫醇放疗增敏的双重作用，协同磁性纳米金壳近红外光热疗特性，联合磁性纳米金壳磁共振成像以及纳米材料的主被动靶向作用，实现双重增敏放疗协同光热疗和磁共振成像"多位一体"治疗恶性肿瘤，克服肿瘤复发、转移等问题。为恶性肿瘤的综合诊治带来新思路，为实现肿瘤的高效、低毒治疗和个体化治疗开拓新途径、新方法和新理论。

在本项目的支持下，我们构建了用于癌症治疗的新型多功能纳米诊疗剂。以溶胶-凝胶法制备单分散性、稳定的中空介孔二氧化硅。并以此为基础，利用铁盐前驱体对不同溶剂溶解度的显著差异，将前驱体限域于中空介孔二氧化硅的内部，得到磁性二氧化硅复合颗粒。之后，通过控制前驱体活性与成核生长过程，在介孔二氧化硅表面均匀包覆一定厚度的纳米金壳，控制前驱体活性与成核生长过程，在介孔二氧化硅表面均匀包覆一定厚度的金壳，除了装载抗癌药物多烯紫衫醇进行双增敏和光热效应评价之外，我们还通过聚乙烯吡咯烷酮作为封端剂和稳定剂改进制备方法，增加纳米金壳的可重复制备性和稳定性。此外，通过研究发现低堆积密度聚乙二醇分子在纳米金壳表面可以以“蘑菇状”分布；高密度聚乙二醇分子则呈“刷状”分布。尾静脉暴露条件下，高密度聚乙二醇修饰的纳米金壳各主要脏器无显著异常，而未修饰或低密度聚乙二醇修饰的小鼠体内可观察到肺气肿病理变化。该工作表明表面化学修饰是降低或消除纳米颗粒毒性的有效途径。为了进一步增加纳米金壳的功能性，我们以一个简单、绿色的方法，用包含有四氧化三铁的羧酸盐聚苯乙烯球为核，为了增加胶体金在表面的附着，壳聚糖（CHI）用来修饰聚合物表面，得到了具有核磁共振和暗场成像能力的多功能光热诊疗剂。为了发展新型纳米诊疗剂，我们通过非热注入方式以及配体交换过程合成了硫化铜纳米晶（Cu2-xS NCs），研究发现其具有可由近红外光诱导产生光热和光动力双重效应，高效促进活性氧产生，从而有效杀死肿瘤细胞。另外，我们还研究了金纳米团簇在Zn2+和生物医学成像方面的研究。综上所述，我们通过“多位一体”的方法为实现肿瘤的高效、低毒治疗和个体化治疗开拓新途径、新方法和新理论。