诊疗一体化多级纳米超分子组装体的构建及提高肿瘤靶向输送的研究

Nanomedicine has brought promising for cancer therapy, but they still have the limitation of low tumor targeting and drug delivery efficiency, which induce limited enhancement in overall survival in clinical application. For increasing tumor targeting, tissue penetration, and therapy efficacy of nanomedicine, this proposal aims to construct theranostic multistage supramolecular nanoassemblies from building blocks of magnetic nanoparticles, fluorescent gold nanoclusters, and therapeutic drugs for imaging and therapy. After entering body, the size of the intact supramolecular nanoassemblies is favorable for tumor targeting， acting as first-stage delivery. Then, with stimuli of overexpressed matrix metalloproteinases in tumor microenvironment, the supermocelular nanoassemblies would collapse and release the small-size building blocks, which is favorable for their tumor penetration, delivery, imaging and therapy, completing second-stage delivery. Meantime, the fluorescence would be changed in this course for monitoring the tumor targeted therapy. This kind of multistage supramolecular nanoassemblies with ability of magnetic resanance imaging, fluorescence imaging and drug delvery have tunable size and fluorescence with stimuli of tumor microenvironment, which can efficiently increase tumor targeting and penetration, silmutaneously. It paves a new avene for improving cancer therapy and realizing personalized therapy.

纳米药物为恶性肿瘤的治疗带来了希望，但肿瘤靶向性差，药物输送效率低仍是其致命的缺陷，临床应用中对病人总生存期的提高非常有限。旨在提高纳米药物的肿瘤靶向性、渗透性和疗效，本项目拟构建具有诊疗一体化功能的多级纳米超分子组装体，由具有影像和治疗功能的结构功能单元(磁性纳米颗粒，金荧光纳米团簇和抗肿瘤药物)组装而成。进入体内后，纳米超分子组装体整体尺寸有利于高效靶向到肿瘤组织，进行第一级输送。之后受到肿瘤微环境中过量表达的金属基质蛋白酶的刺激结构瓦解，释放小尺寸的结构功能单元，提高它们在肿瘤组织内的渗透、输送、影像与治疗，完成第二级输送。同时组装体瓦解过程中实现荧光发光的转变，可对肿瘤靶向治疗进行追踪监控。这种集磁共振、荧光影像、药物输送于一体的多级纳米超分子组装体通过肿瘤微环境的刺激实现尺寸和荧光性能的转变，可同时实现肿瘤高靶向性和高渗透性，为改善肿瘤治疗，实现癌症的个体化治疗开辟新的途径。

本项目针对目前纳米药物用于肿瘤治疗的问题与挑战，提出了设计具有肿瘤微环境响应性而发生降解的超分子组装体，提高递送药物的肿瘤渗透效果和治疗效果，实现肿瘤的治疗和诊疗一体化。通过4年的潜心研究，设计了多种具有肿瘤微环境响应性的纳米超分子组装体和纳米颗粒，实现了对肝癌、耐药乳腺癌的高效治疗，对于发展抗肿瘤纳米药物具有重要的意义。具体成果包括：.1. 设计了具有肿瘤微环境响应性的磁性纳米超分子组装体。在低pH、高氧化性和金属蛋白酶存在的肿瘤微环境中，纳米组装体被降解，释放所携带药物杀死肿瘤细胞。它还具有磁共振成像性能，实现肿瘤诊疗一体化。另外，合成了磁性金壳纳米组装体，实现肿瘤光热疗及多模态成像的诊疗一体化。该纳米组装体可以在肿瘤微环境的低pH和金属基质蛋白酶的作用下发生降解而排出体外，排除安全隐患。 .2. 采用简单的方法合成了金-碳-硅纳米复合组装体，实现化疗和热疗的肿瘤协同治疗，同时实现CT和光声成像引导下的治疗。.3. 设计了一种氨基酸-铜纳米组装体，可以与肿瘤微环境过量生成的谷胱甘肽和过氧化氢发生依次的氧化-还原反应，最终生成羟基自由基治疗耐药乳腺癌。.4. 合成了对肿瘤微环境具有响应性生物降解的的介孔二氧化硅纳米载体，共递送抗癌药物阿霉素与钙离子通道蛋白siRNA，实现了对耐药乳腺癌的协同治疗。. 本项目共发表论文34篇，其中在Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater.等期刊发表第一/通讯作者论文27篇，影响因子大于13的10篇。发表英文专著3章（其中2章为通讯作者）。申请国家发明专利4项，获得授权1项。参加国内学术报告并做邀请/特邀报告15次，参加国际学术报告做报告1次。