microRNAs 与新疆维吾尔族、哈萨克族2型糖尿病易感基因网络的建立

我课题组已开展了糖脂代谢通路上相关基因的单核苷酸多态性（SNP）及其多态性组合与2型糖尿病特异相关中间表型的关联。2型糖尿病作为一种代谢性疾病，目前大量研究工作集中于2型糖尿病编码蛋白的易感基因筛查和功能的鉴定，Saunders等搜查了人的SNP数据库，发现有400个SNP位于靶基因3＇-UTR区，其中250个SNP可以产生新的microRNAs结合位点，因而可能改变靶基因的表达调控，产生新的表型。本课题拟建立新疆维吾尔族和哈萨克族2型糖尿病的差异microRNAs表达谱，并在编码基因3'-UTR数据库中筛查差异表达基因microRNAs 所对应的靶基因，探明microRNAs与2型糖尿病易感基因的相互关系，以此指导建立2型糖尿病易感基因网络，糖尿病相关miRNA极有可能为治疗2型糖尿病提供更加丰富的靶点，为抗糖尿病药物家族添加更多的新药成员。

2 型糖尿病作为一种代谢性疾病，目前大量研究工作集中于 2 型糖尿病的易感基因筛查和功能的鉴定，但这些基因只能解释0.3%的2型糖尿病的发生。而目前研究发现miRNA 作为一种全新的调控机制广泛参与了糖尿病发生、发展的各个过程。miRNA 在能量代谢以及胰岛素合成、运送、信号转导途径中发挥重要作用。本课题组以新疆两个主要少数民族——哈萨克族与维吾尔族人群作为研究对象，利用微阵列芯片法分析并初步建立了两民族正常糖耐量及2型糖尿病人抗凝全血miRNA表达谱。应用生物信息学方法建立了两民族差异表达的miRNA网络，同时维吾尔族筛选出表达倍数大于2及其靶基因与糖脂代谢相关的miRNAs：hsa-miR-130a、892a、155、133a、421、10b、193、29a、143与107；哈萨克族筛选出的miRNAs有miR-656、657、10b与193b。扩大两民族样本量，利用实时荧光定量PCR技术分别在全血与维吾尔族网膜脂肪组织中验证上述筛选出的miRNAs，研究结果显示只有miR-130a在维吾尔族T2DM和NGT组的全血与脂肪组织中表达量变化均有统计学意义（p＜0.01），并且在脂肪组织中hsa-miR-130a的靶基因PPARγ和TNFαmRNA的相对表达量升高。.在体外实验中，本课题利用miR-130a的模拟物和抑制剂对3T3-L1前脂肪细胞进行干预，结果表明在脂肪细胞中miR-130a通过抑制PPARγ的表达水平，从而抑制其下游靶基因LPL、APM1、GLUT4、CEBPα的表达，说明miR-130a间接影响脂肪细胞的生成、分化及糖脂代谢。