TMEM16A对人鼻黏膜黏蛋白合成的调控机制研究

Mucus overproduction is one of the common features of upper and lower airway inflammatory diseases, such as chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps, allergic rhinitis, asthma and chronic obstructive pulmanary diseases, and so on. .Excess mucus is likely due to increased biosynthesis and secretion of the secretory mucins. Transmembrane protein with unknown function 16A (TMEM16A) found recently is the only ion channel summarizes endogenous calcium-activated chloride channels (CaCCs) properties. TMEM16A has been demonstrated to regulate mucin secretion, but whether it regulates mucin production through transcription and mucous cells proliferation needs to be clarified. From our previous study, TMEM16A may also play potential important roles in the regulation of MUC5AC transcription and mucous cells proliferation. Ussing chamber techniques combined with molecular biology and immunological methods, we aim to reveal TMEM16A regulatory mechanisms on MUC5AC production from transcription and mucous cell proliferation in nasal epithelium, which will provide a theoretical basis to improve abnormal mucus secretion in inflammatory diseases of upper and lower airways.

黏液过度生成是上下气道炎症性疾病的一个重要特征，不仅导致黏液纤毛清除功能紊乱，影响炎症进程及转归，甚至堵塞气道危及生命，同时也引起患者严重的精神心理反应。黏蛋白合成和分泌增加是导致黏液过度生成的主要原因。黏蛋白调节包括转录、跨膜分泌和黏液细胞增殖三个方面，其中转录和黏液细胞增殖分别从细胞和组织水平影响黏蛋白合成。TMEM16A作为钙激活氯离子通道的典型代表，可以调节黏蛋白跨膜分泌，但其对黏蛋白转录及黏液细胞增殖的调节作用未见报道。本课题组前期研究提示TMEM16A可能从转录及黏液细胞增殖两个途径调节鼻黏膜上皮黏蛋白MUC5AC的合成，其详尽机制有待阐明。因此，本课题拟采用鼻黏膜上皮炎症模型，通过细胞电生理、分子生物学及免疫学手段，从转录水平和黏液细胞增殖角度研究TMEM16A对黏蛋白MUC5AC合成的调控机制，有望从干预黏蛋白合成的源头发现新的干预靶点，治疗气道黏液异常相关疾病。

慢性鼻窦炎鼻息肉、变应性鼻炎和其他以黏液过度产生为特征的鼻黏膜疾病，不仅严重影响患者的生活质量，甚至产生明显的精神心理反应，形成恶性循环。TMEM16A作 为钙激活氯离子通道的典型代表，可以调节黏蛋白跨膜分泌。深入研究 TMEM16A 对鼻黏膜黏蛋白合成的调控机制将从黏蛋白合成的源头上发现可能的干预靶点，为治疗气道黏膜黏液异常相关疾病提供理论依据。项目组通过4年攻关，按照原计划完成了所有计划研究内容，主要研究成果有：（1）初步阐明TMEM16A对人鼻黏膜上皮炎症模型中黏蛋白转录的调控机制及调节鼻上皮黏液细胞增殖的机制；（2）开展了全球6中心的CRS免疫学模式研究，首次 报道了地区间CRS免疫特征存在显著异质性，从而为改变CRS分型和诊疗模式，指导个体化治疗奠定基础；（3）阐明了骨膜素（Periostin）参与CRS嗜酸性粒细胞浸润活化机制，发现TH2和TH17通路在CRSwNP中的交互效应；（4） 揭示了IL8 DNA低甲化影响CRS发病的表观遗传新机制；（5）开展了CRS环境因素研究，明确大气污染物加重过敏和CRS炎症机制，提示防治污染可以改善鼻黏膜炎症。. 项目资助期内共发表SCI收录英文论著9篇（1篇接收未发表），中文论著7篇。其中在Am J Respir Crit Care、J Allergy Clin Immunol等权威期刊（IF>10）发表3篇，SCI收录的英文综述1篇；中文核心期刊论著6篇、综述1篇；主办国际鼻科论坛、亚太鼻科学大会等国际国内学术研讨会10届。.“过敏性鼻炎治疗技术的创新与应用”项目获得2016年“北京市科学技术奖”一等奖。“慢性鼻窦炎免疫机制和诊疗技术的研究与应用”项目获得2017年北京市科学技术奖二等奖。“慢性鼻窦炎发病机制及关键诊疗技术的创新与应用”项目获得2019年华夏医学科技奖一等奖。