多分子、多位点调控的PI3K/AKT/NF-kappaB信号通路在鼻咽癌放疗抵抗中的作用及机制

To elucidate the molecular mechanisms of nasopharyngeal carcinoma (NPC) radioresistance, in this project we will use NPC cell lines, NPC xenografts and clinical NPC tissues with different radiosensitivity as a study sample, use NPC radioresistance-related proteins previously identified by us as a study subject, use prosurvival PI3K/AKT/NF-kappaB signaling pathway as a study focus, and investigate the roles and mechanisms of PI3K/AKT-NF-kappaB signaling pathway regulated by multimolecule and multilayer in the NPC radioresistance. We will modulate the expressional levels of these radioresistance-related proteins in NPC cells using transfection techniques, analyze the effects of these proteins expressional changes on NPC PI3K/AKT/NF-kappaB signaling pathway activity and NPC radiosensitivity such as growth, apoptosis, cell cycle and DNA repair, and determine the relation between the changes of PI3K/AKT/NF-kappaB signaling pathway activity and NPC radiosensitivity, which can elucidate the roles of abnormally activating PI3K/AKT/NF-kappaB signaling pathway in NPC radioresistance, and descover the key mediated-NPC radioresistant molecules from our previously identified NPC radioresistance-related proteins. Our expected data will not only be helpful to reveal the molecular mechanisms of NPC radioresistance, but also can provide novel targets for radiosensitization, targeted therapy, new drugs development and radiosensitivity prediction of NPC.

项目以放疗敏感性不同的鼻咽癌细胞系、鼻咽癌裸鼠移植瘤以及临床鼻咽癌组织为样本，以我们前期研究识别的鼻咽癌放疗抵抗相关蛋白质为切入点，以调控细胞生长与凋亡的关键信号通路PI3K/AKT/NF-kappaB为核心，研究多分子、多位点激活PI3K/AKT/NF-kappaB信号通路在鼻咽癌放疗抵抗中的作用，即通过分析这些蛋白质表达改变对鼻咽癌细胞PI3K/AKT/NF-kappaB信号通路活性的影响及其与鼻咽癌放疗敏感性(细胞生长、凋亡、细胞周期和DNA损伤修复)的关系，阐明PI3K/AKT/NF-kappaB信号通路异常活化在鼻咽癌放疗抵抗中的作用，从我们识别的鼻咽癌放疗抵抗相关蛋白中发现关键的鼻咽癌放疗抵抗分子。项目研究成果不仅有助于揭示鼻咽癌放疗抵抗的分子机制，而且能为鼻咽癌放疗增敏、靶向治疗、药物研发以及放疗敏感性预测提供靶标。

鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤，严重威胁我国人民的生命和健康。放疗是鼻咽癌的首选治疗手段。放疗抵抗一直是制约鼻咽癌疗效的瓶颈，但鼻咽癌放疗抵抗的分子机制仍然不清楚。因此， 项目以我们前期组学技术发现的，以及新筛选到的鼻咽癌放疗抵抗相关分子为切入点，研究多分子、多位点激活的PI3K/AKT/NF-kappaB等信号通路在鼻咽癌放疗抵抗中的作用，以揭示鼻咽癌放疗抵抗的分子机制，发现鼻咽癌放疗抵抗的关键分子。主要研究结果如下： (1) 采用多组学技术筛选到一批鼻咽癌放疗抵抗相关分子及其调控网络；(2) 明确了7个重要的鼻咽癌放疗抵抗分子(miR-125b/203/23a、GM-CSF、RKIP、A20、IL-8)及其调控的信号通路；(3) 发现miR-23a和miR-203表达下调以及miR-125b表达上调在鼻咽癌放疗抵抗中具有重要作用，揭示了这3个miRNAs调控鼻咽癌放疗敏感性的信号通路；(4) 阐明了GM-CSF表达上调以及RKIP表达下调增强鼻咽癌放疗抵抗的作用及其分子机制；(5) 构建了1个预测鼻咽癌放疗抵抗性的多分子标志模型。研究结果表明：多分子信号通路网络异常活化增强鼻咽癌的放疗抵抗性，这些分子及其调控的信号通路有望成为预测鼻咽癌放疗敏感性的标志物和鼻咽癌放疗增敏的靶标。至今，发表标注课题资助的SCI论文12篇，其中影响因子大于5的论文6篇。