LZTS2负向调控PI3K/AKT信号通路参与鼻咽癌放疗抵抗

Radioresistance is a key factor involved in local and regional recurrence of nasopharyngeal carcinoma after treatment. It has been reported that LZTS2 is a candidate tumor suppressor gene. However, whether LZTS2 regulates radioresistance of nasopharyngeal cancer cells remains unknown. Our preliminary data show that LZTS2 can bind to p85, which is a regulatory subunit of PI3K, and negatively control the activation of PI3K/AKT signaling pathway. As PI3K/AKT pathway is highly activated in nasopharyngeal cancer cells and related to tumor radioresistance, we propose that LZTS2 competes with p110 for p85 binding, which leads to increased nucleus localization of p85, ultimately decreases radioresistance of nasopharyngeal cancer cells by inhibiting the PI3K/AKT signaling pathway. Therefore, this project intends to uncover the mechanism of how LZTS2 negatively controls the PI3K/AKT pathway, and explore the role of LZTS2 in radioresistance of nasopharyngeal cancer. This study will provide a novel molecular target for radiosensitization of nasopharyngeal cancer.

鼻咽癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，放疗抵抗是导致其局部区域复发的重要因素。研究发现LZTS2是一个潜在的抑癌基因，但其是否参与鼻咽癌放疗抵抗目前尚未有报道。本研究前期实验发现LZTS2可与PI3K的调节亚基p85相互结合，并负向调控PI3K/AKT的激活。由于PI3K/AKT信号通路在鼻咽癌细胞中高度活化，并与肿瘤放疗敏感性密切相关，我们推测：LZTS2通过与p85结合，促使p85入核，导致胞浆中p85与催化亚基p110的结合减少，从而抑制PI3K-AKT信号通路的激活，并最终增加鼻咽癌放疗敏感性。本研究将进一步阐明LZTS2负向调控PI3K/AKT信号通路的机制，以期明确LZTS2在鼻咽癌放疗抵抗中的作用，为鼻咽癌放射治疗增敏提供新的分子靶点，具有重要的理论价值与临床意义。

鼻咽癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，放疗抵抗是导致其局部区域复发的重要因素，考虑到放疗在鼻咽癌治疗中的重要地位，如何增加鼻咽癌的放疗敏感性，开展放疗抵抗相关的分子机制研究，为放射治疗提供增敏靶点，具有重要的理论与临床意义。本课题组首先利用串联亲和纯化/质谱技术筛选了与LZTS2有相互作用的候选蛋白，p85是其中之一，LZTS2与p85的相互作用还未见报道。我们通过免疫共沉淀和GST pulldown实验明确了LZTS2和p85之间的相互作用。LZTS2通过与p85结合，致催化亚基p110与p85的结合减少，进而抑制PI3K/AKT信号通路的激活，并最终抑制鼻咽癌细胞的增殖和放疗抵抗；LZTS2发挥生物学功能依赖于p85。这是首次报道LZTS2作为PI3K/AKT的负向调控因子并在鼻咽癌放疗抵抗中发挥重要作用。更重要的是，我们发现LZTS2低表达的鼻咽癌患者预后差，提示LZTS2可能作为一个鼻咽癌潜在的放射治疗靶点。另一方面，肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，而侵袭转移是导致肝癌治疗失败的主要原因，LZTS2在肝癌中的生物学功能及其上游调控机制未被阐明。我们发现在肝癌中LZTS2与p110竞争性结合p85，并抑制PI3K/AKT下游信号通路的激活，进而抑制肝癌的发生和侵袭转移，并明确了LZTS2上游的部分调控机制。通过免疫共沉淀技术证明了LZTS2和E3泛素连接酶β-Trcp之间存在相互作用，并筛选出其上游激酶CK1δ。LZTS2的稳定性受CK1δ和β-Trcp的协同调控，LZTS2在激酶CK1δ的作用下发生磷酸化，使β-Trcp与LZTS2的保守基序DSGRNS和DSGRSS结合，引起LZTS2的泛素化降解，进而调控肝癌细胞的生物学功能。本课题阐明了LZTS2在肝癌中的生物学功能及其作用机制，为肝癌的治疗提供新的理论依据。