真武汤基于OAT1/3-ASK-1信号轴同步保护心肾综合征的系统机制研究

The vicious circle between heart and renal faliure is a key contributor to the progression of cardiorenal syndrome. We found that,for the first time, indoxyl sulfate could directly stimulate cardiac cell and mesangial cell fibrosis partly via the uptake of indoxyl sulfate by OAT1/3 and the activation of ASK-1 pathway in cell culture; and ZhenWuTang could reduce the plasma level of indoxyl sulfate,reduce cardiac and renal cell fibrosis, and protect heart and renal function in vivo.Thus, we hypothesize that ZhenWuTang may improve cardiac and renal fibrosis via reducing the plasma level of indoxyl sulfate and inhibiting the OAT1/3—ASK-1 pathway.This study will investigate the mechanism underlying cardiorenal protecting effect of ZhenWuTang in vivo and vitro.The finding of this study will not only further demostrate the mechanism underlying cardiorenl syndorme ,but also present a noval therapeutic method for cardiorenal syndrome.

心肾功能衰竭交互作用是心肾综合征（CRS）恶化的关键因素。本课题组前期研究首次发现硫酸吲哚酚有直接促进心肌细胞和肾小球系膜细胞纤维化作用，其机制与OAT1/3—ASK-1信号轴有关；真武汤具有降低硫酸吲哚酚、抑制细胞纤维化和保护心肾功能等作用。基于OAT1/3—ASK-1信号轴的病理学特性和本课题组的前期研究，我们提出假说：真武汤通过降低硫酸吲哚酚并作用于OAT1/3—ASK-1信号轴抑制心肌和肾纤维化。本课题中我们将从细胞和动物水平，采用蛋白和基因检测技术对硫酸吲哚酚和OAT1/3—ASK-1信号轴在真武汤心肾功能保护中的作用进行研究。本项目将有助于深入阐明心肾综合征心肾功能损害交互作用机制，发掘心肾综合征的治疗靶点，丰富中药治疗的疗效机理，为心肾综合征的防治探索新思路和途径。

心肾综合征（CRS）是以心脏和肾脏中其一脏器功能损害继而促进另一器官功能逐步损害，最终导致两个脏器功能加速衰竭为特征的临床综合征，心肾功能衰竭交互作用是CRS恶化的关键因素。本课题组前期研究发现硫酸吲哚酚（IS）有直接促进心肌细胞和肾小球系膜细胞纤维化作用，其机制与OAT1/3-ASK-1信号轴有关，而真武汤具有降低IS、抑制细胞纤维化和保护心肾功能等作用。基于OAT1/3-ASK-1信号轴的病理学特性和本课题组的前期研究，我们提出假说：真武汤通过降低硫酸吲哚酚并作用于OAT1/3-ASK-1信号轴抑制心肌和肾纤维化。.本课题中我们分别通过临床、动物、细胞实验，对IS和OAT1/3-ASK-1信号轴在真武汤心肾功能保护中的作用进行研究，结果发现：1.在临床试验中，真武汤联合常规西药治疗能够在短期内改善心肾综合征患者的临床症状，对心肾功能具有同步保护作用；2.在动物实验中，诱导心肾综合征的SD大鼠血浆中IS水平明显升高，而使用真武汤治疗后，血浆IS水平下降，同时心肾组织纤维化程度减轻；3.通过机器学习及分子对接的方法，筛选出真武汤中与ASK1信号有关的单体成分白术内酯、去甲乌药碱；4.在细胞实验中，IS可以通过激活OAT1/3-ASK-1信号轴促进心脏成纤维细胞、心肌细胞纤维化，而白术内酯、去甲乌药碱可以通过阻断OAT1/3-ASK-1信号轴从而抑制细胞纤维化。.本项目将有助于深入阐明心肾综合征心肾功能损害交互作用机制，发掘心肾综合征的治疗靶点，丰富中药治疗的疗效机理，为心肾综合征的防治探索新思路和途径。