新型非氮唑类真菌CYP51抑制剂的设计合成及三维定量构效关系研究

目前治疗深部真菌感染的真菌羊毛甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)抑制剂只有一种结构类型- - -氮唑类抗真菌药物。该类药物通过唑环上氮原子与CYP51的血红素辅基Fe原子配位结合发挥抗真菌作用。本项目基于本课题组前期研究模建的真菌CYP51的结构，以活性腔中重要的氨基酸残基为药物结合点（避开CYP51的血红素辅基Fe原子）设计合成新结构类型的、非氮唑类CYP51抑制剂；考察目标化合物的体内、外抗真菌活性及抑酶活性。采用比较分子力场分析法 (CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)进行三维定量构效关系研究。建立目标化合物的CoMFA和CoMSIA模型。本项目为真菌CYP51抑制剂研究提供全新的结构类型，为抗真菌药物研究提供新的研究思路和研究途径；本项目有望发现高效、低毒的临床前研究候选化合物。

本项目按计划完成了《申请书和计划书》的研究内容。主要研究内容为：在深入分析真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶（CYP51)活性腔的结构和性质的基础上，开展基于CYP51结构的新型抗真菌化合物的设计、合成研究，以及目标化合物的体内外生物学评价研究和三维定量构效关系研究（3D-QSAR）。本项目的主要研究成果为：设计合成了三类新型抗真菌化合物，其中两类非唑类抗真菌化合物：哌嗪并【2，1-a】异喹啉类和四氢萘类化合物为本课题组首次研究提出的抗真菌药物新的结构类型，为抗真菌药物研究提供了新的先导化合物；研究提出三类目标化合物的合成方法，合成了共120个未见文献报道的新化合物，并对合成工艺进行了优化研究；体外抗真菌活性研究发现多个高活性的抗真菌化合物，其中多个哌嗪并【2，1-a】异喹啉类和四氢萘类化合物对多种深、浅部真菌的抑菌活性优于临床治疗药物氟康唑。尤其是对氟康唑无效的曲霉菌具有较好的抑菌活性；多个新型三唑类抗真菌化合物对于多种深浅部致病真菌显示出很强的体外抑菌活性。其中化合物D14对5种测试真菌的抗真菌活性均优于氟康唑，其对白念菌、新生隐球菌等的抑菌活性分别是氟康唑的512和64倍。体内抗真菌活性结果显示，D14对SD大鼠白念菌感染模型的抑菌活性优于临床治疗药物咪康唑。具有进一步深入研究的价值。本项目的研究结果为抗真菌药物研究提供了新的结构类型，高活性的抗真菌化合物及可深入研究的抗真菌候选化合物。