新型氮唑类抗真菌化合物的设计合成及构效关系研究

随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，以及腹膜透析、器官移植等新治疗手段的开展，免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌等深部真菌感染的发病率急剧上升，临床上急需有效的抗深部真菌感染药物。本课题组在前期研究的工作基础之上，依据氮唑类抗真菌药物的作用机理和构效关系，以氟康唑为先导化合物，同时采用计算机辅助药物分子设计的方法，在保留分子中的三唑环、叔醇基团和2,4-二氟苯基的基础上，以1,3-偶极环加成反应成五元环（三唑环）为连接基团，在分子的侧链上引入疏水性的取代芳烃，设想通过侧链亲脂性的疏水基团与靶酶疏水区的范德华作用力，从而增强其抗真菌活性。共设计合成100-120个新化合物，进行初步的体外药理学试验和构效关系研究，发现2-3个活性高、毒性低的先导化合物，为开发具有独立知识产权的治疗深部耐药真菌感染的新型药物提供新的经验和可能。