新型三氮唑类抗真菌化合物的设计、合成及构效关系研究

An enormous growth in the incidence of systemic fungal infections in the last few years has resulted from of factors including a An enormous growth in the incidence of systemic fungal infections in the last few years has resulted from of factors including a growing number of oncology patients being treated with chemotherpy, the development of transplantation medicine or the AIDS epidemic, as well as the more widespread use of broad-spectrum antibiotics. Although the triazole class of drugs has become the most widely used antifungal agents, several factors have limited their role. The need for novel antifungal agents which have broad spectrum, good water solubility and high bioavailiability has become more pressing. On the basis of the Structure-Activity Relationships of azole antifungal agents, a five-membered heterocyclic ring (ring B: thiophene ring, thiazole ring, etc.) fused to (ring A: the Piperidin-2-one ring, 2-Pyrrolidinone ring or imidazol-2-one ring) was designed as linker, to mimick the hydrophobic interactions of quinazolinone ring of albaconazole. Aryl groups and aromatic groups were introduced on the fused heterocyclic ring ,various attaching positions were also considered to investigate their effect on the conformation of the side chains and thereby the influence on the antifungal activity. In order to find antifungal triazoles with more desirable properties (high activity, broad spectrum, good water solubility,favorable PK ), preliminary pharma-cological tests and SAR study will be performed. All of these efforts will contribute to the development of novel triazole antifungal drugs with independent intellectual property rights.

近年来，随着癌症化疗患者人数的增加，器官移植的普遍开展，艾滋病的流行以及广谱抗生素的的广泛使用，使深部真菌感染的发病率显著增加。氮唑类抗真菌药物是目前临床上治疗深部真菌感染应用最广泛的药物之一，但是目前临床上使用的氮唑类药物都存在缺陷，因此，临床上迫切需要抗菌谱广，水溶性好，生物利用度高的的抗真菌药物。本课题依据氮唑类抗真菌药的构效关系，保持三唑类基本药效团不变，以五元或六元杂环(环A：咪唑酮环，吡咯酮或哌啶酮)，并五元杂环(环B：噻吩环，噻唑环等)作为连接基团，从而模拟阿巴康唑中喹唑酮环的疏水性作用。为了进一步研究取代基类型和位置对分子活性的影响，将取代的苯环，芳杂环等引入到分子中。对设计合成的多个系列全新化合物进行初步的体外药理学测试和构效关系研究，力求发现抗真菌活性高、广谱、水溶性好，代谢性质优良的化合物，从而为最终开发出具有自主知识产权的新型三氮唑类抗真菌药奠定坚实基础。

近年来，随着免疫缺陷症患者、癌症和器官移植的患者越来越多，使得临床上深部真菌感染的致病率和死亡率都有很大的提高。由于它们的抗菌活性强，抗菌谱广且代谢性质良好，三氮唑类药物，包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾莎康唑被广泛运用与临床上深部真菌感染的治疗。然而，随着时间的推移，这些药物也暴露出越来越多的问题。首先是，对这些药物耐药的菌株越来越多；其次，它们的水溶性均较差，这就使得注射给药是一个较为繁琐的过程；最后，它们都有明显的药物药物相互作用。针对前两个问题，我们根据以往的工作成果，设计合成了含有五元酰胺环的新型三氮唑类抗真菌药物。我们推测，五元内酰胺环的引入可以与真菌CYP51酶的310位的组氨酸形成氢键作用，从而提高抗菌活性，而且由于会使得整个分子的水溶性得到提升，从而可以更好的制备出注射用制剂。通过结构优化的策略，我们总共合成了40多个该类新型的三氮唑类衍生物，并得到了抗菌谱广，抗菌活性强的化合物5a。针对药物药物相互作用的问题，我们同样的结合我们以往的工作成果和新一代的四氮唑类抗真菌药物—VT-1161，利用分子杂化的分子设计方法，设计并合成了一系列新型的四氮唑类抗真菌药物。通过结构优化的策略，我们总共合成了40多个该类新型的四氮唑类衍生物，并得到了抗菌谱广，抗菌活性强的化合物42k, 42n, 42ac, 42ad。我们选取了一些活性强的新型的三氮唑类和四氮唑类抗真菌化合物（5a, 42k, 42n, 42ac, 42ad）进行了鼠的体内代谢实验。结果显示，这些化合物的峰药浓度和血浆暴露量都很低，药代动力学性质比较差。基于以上结果，我们没有再对这些化合物开展进一步的研究。综上，我们根据三氮唑类抗真菌药物的缺陷，设计合成了80余个新型的三氮唑类和四氮唑类抗真菌药物，虽然发现了一批活性提高，抗菌谱较广的化合物，但是他们的体内药代动力学性质较差。虽然，我们没有得到一个值得研究的化合物，但是这些工作为我们后续开发新型的具有自主知识产权的氮唑类扛真菌药物打下了基础。