内皮细胞TRPV4-SKca3离子通道复合体在小动脉血流调节和血压调节中的作用及机制研究

在直径100～300?μm的小动脉系统，如冠状动脉、大脑中动脉等，内皮细胞钙离子内流和膜电位超极化是内皮依赖性舒张反应的重要起始特征，且高血压可显著影响该反应，但分子机制尚未阐明。在前期研究工作的基础上，本课题拟探讨由瞬时受体电位通道亚型（TRPV4）和小电导钙激活钾通道亚型(SKca3)组成的内皮细胞TRPV4-SKca3离子通道复合体在小动脉血流调节和血压调节中的作用。研究内容包括（一）阐明小动脉内皮细胞TRPV4和SKca3通过紧密连接的方式形成TRPV4-SKca3离子通道复合体；（二）阐明TRPV4-SKca3复合体在内皮细胞上形成的有效信号通路，并探讨其在平滑肌细胞膜电位、血管张力、小动脉血流调节和血压调节中的作用；（三）初步探讨高血压状态下小动脉血流调节功能障碍与该离子通道复合体构建异常的关系。本研究将有利于丰富对小动脉血流调节及血压调节机制的认识。

血管内皮细胞不仅提供血液与血管壁之间的屏障，而且通过释放多种重要的生物活性物质，在调节血管壁顺应性、调控血液正常流动和维持血管功能稳态平衡的过程中发挥重要作用。以血管内皮细胞功能失衡及损伤为基础的心脑血管疾病，如冠心病、高血压、脑卒中、肺动脉高压、脏器损伤等对健康构成极大威胁。因此，从血管内皮细胞稳态调控角度认识血管稳态的分子机制、探索血管早期损害的靶点及关键分子、解析血管失稳态引起心脑血管疾病的动态过程及其规律，对于有效干预策略的发现具有重要的现实意义。在国家自然科学基金青年基金（NSFC 81100185）的资助下，按照项目计划书的总体安排，课题取得如下发现：（1）阐明了小动脉内皮细胞TRPV4和SKca3通过紧密连接的方式形成TRPV4-SKca3离子通道复合体；（二）阐明了TRPV4-SKca3复合体在内皮细胞上形成的TRPV4-[Ca2+]i-SKca3-平滑肌细胞膜电位-血管张力-小动脉血流调节-血压调节的有效信号通路；（三）阐明了高血压、糖尿病等疾病状态下小动脉血流调节功能障碍与TRPV4-SKca3离子通道复合体构建异常的关系;（四）筛选出内皮细胞TRPV4-SKca3离子通道复合体特异性激动剂。通过该项目的实施，申请人解析出瞬时受体电位通道亚型（TRPV4）和小电导钙激活钾通道亚型(SKca3)组成的内皮细胞TRPV4-SKca3离子通道复合体在小动脉血流调节和血压调节中的关键作用及调控机制。在该项目的资助下，在Hypertension、British Journal of Pharmacology等发表6篇SCI论文；培养研究生2名研究生。本研究将有利于丰富对小动脉血流调节及血压调节机制的认识。