组蛋白去乙酰化酶抑制剂Lar-7的构效关系及其抗肿瘤活性的研究

组蛋白去乙酰化酶是一个治疗肿瘤的全新靶点。阻断组蛋白去乙酰化酶可以有效抑制肿瘤的发生和转移。Largazole是一个全新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它可以诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖。我们已完成了Largazole的全合成工作。本项目利用Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型，以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽，其中Lar-7具有较好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。进一步体内与体外实验表明它能够有效抑制肿瘤的生长， 并且对正常细胞无任何毒性。更有意思的是 Lar-7表现出比Largazole本身具有更强的选择作用，是潜在的优良的抗癌药物。我们将以Lar-7为先导化合物，对其进行较为系统的构效关系研究以及初步的药效学评价，并以此为基础寻找活性高及选择性好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本课题还将为开发新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤药物提供重要的候选药物。

组蛋白去乙酰化酶是一个治疗肿瘤的全新靶点。阻断组蛋白去乙酰化酶可以有效抑制肿瘤的发生和转移。Largazole是一个全新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它可以诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖。我们已完成了Largazole的全合成工作。本项目利用Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型，以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽，其中Lar-7具有较好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。进一步体内与体外实验表明它能够有效抑制肿瘤的生长， 并且对正常细胞无任何毒性。更有意思的是 Lar-7表现出比Largazole本身具有更强的选择作用，是潜在的优良的抗癌药物。我们以Lar-7为先导化合物，对其进行较为系统的构效关系研究，并以此为基础寻找活性高及选择性好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。利用合理药物设计原理,我们利用合理药物设计策略成功的设计合成了全新结构的HDAC I型酶选择性抑制剂。其中JSL-1现出强的体内和体外抗肿瘤活性。对肿瘤细胞和正常细胞的选择性提高上百倍，成为极有前景的抗肿瘤药物先导物。JSL-1还将为开发新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤药物提供重要的候选药物。