新型组蛋白去乙酰酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

组蛋白去乙酰酶是抗肿瘤药物的新靶点，组蛋白去乙酰酶抑制剂能高选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小。本项目以天然产物曲古抑菌素A为先导物，针对组蛋白去乙酰酶设计和合成新型组蛋白去乙酰酶抑制剂。在已有工作基础上，采用经验设计和计算机辅助设计相结合来设计新衍生物，利用我们构建的曲古抑菌素A的合成方法来合成新衍生物。合成的新衍生物将进行包括组蛋白去乙酰酶抑制活性在内的分子水平研究以及细胞水平和整体动物的抗肿瘤活性评价。经过药物设计→合成→生物活性研究→再设计→再合成的研究路线，获得曲古抑菌素A衍生物的构效关系，发现一些高活性衍生物。对一些活性好的衍生物进行初步的药代和毒理评价，最终发现一至两个活性好、毒副作用小、生物利用度高的新型组蛋白去乙酰酶抑制剂，并对它们进行作用机制研究，为开发比传统抗肿瘤药物疗效好、选择性高、毒性小的组蛋白去乙酰酶抑制剂类抗肿瘤药物奠定基础。