全新烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂:设计、合成及其抗肿瘤的机理研究

Nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) is new target for cancer therapy. Inhibition of Nampt could potentially modulate tumor genesis and metastas in vivo. By using molecular modeling of FK866 with Nampt, we designed and synthesized novel Nampt inhibitors. Among them, compound 30 demonstrates very potent binding affinity to Nampt. Further biological studies show that compound 30 can inhibit the growth of tumor efficiently both in vitro and in vivo. Most importantly, compound 30 show much 5-fold more activities against MDA-MB-231 than FK866, which is in phase II. The binding of several selective Nampt inhibitors to the target of Nampt will be determined by biophysics methods such as X-ray crystallography technique. Moreover, fragment-based drug design methods also will be employed to design novel and potent Nampt inhibitors. One or few compounds gotten by these methods will be used as probes for future studies of this therapeutic avenue toward the potential treatment of cancer. This project will provide the new therapeutic agents as anti-cancer drugs for targeting Nampt.

烟酰胺磷酸核糖转移酶是一个治疗肿瘤的全新靶点。阻断烟酰胺磷酸核糖转移酶可以有效抑制肿瘤的生长和转移。本项目利用以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，其中化合物30具有很好的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制活性。进一步体内与体外实验表明它能够有效抑制肿瘤的生长。化合物30是二期临床药物FK866的的5倍左右，是潜在的优良的抗癌药物。在此基础上，运用X晶体衍射技术阐明它们与烟酰胺磷酸核糖转移酶的相互作用特征，然后采用基于片段的设计方法组装和合成新的高效烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂。选择其中的一个或者多个化合物，把它们当作分子探针，探索烟酰胺磷酸核糖转移酶在肿瘤病理过程中起的作用。本课题还将为开发新型的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂抗肿瘤药物提供重要的候选药物。

烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）是肿瘤治疗的新靶标。Nampt在NAD生物合成过程中的关键性作用使其成为抗肿瘤药物研究中一个非常有吸引力的新靶标。.2018年1月-2021年12月四年间，我们研究团队在国家自然金面上项目(81773559)的资助下， 以肿瘤代谢的关键酶-烟酰胺磷酸核糖转移酶为靶点，设计并合成了全新的小分子抑制剂。以此为基础，我们设计合成了全新的Nampt-EGFR和Nampt-NQO1小分子抑制剂。另外，利用我们开发的药物设计方法，我们也设计合成了PD-1/PD-L1全新小分子抑制剂。项目执行期间，我们培养了1名硕士和4名博士。