基于结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成与构效关系研究

组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase, HDAC)是抗肿瘤作用的新靶点。本项目基于该复合物的三维结构，首先对具有分子多样性的数据库进行了虚拟筛选；然后根据已知HDAC抑制剂的结构特征和筛选的结果，以及与生物大分子互补性，选择合理的构建单元，组建靶向的虚拟组合库；最后进行数据库虚拟筛选，对分子对接的结果进行评分，选择出理论上与HDAC有较好结合能力的化合物。本项目设计了酰胺类、脲类和酰肼类三种全新结构类型的50个目标化合物进行合成和生物活性评价，寻找新结构类型的先导化合物，然后通过QSAR研究分析，指导先导化合物结构的优化，设计合成高活性的HDAC抑制剂，进一步研制创新抗肿瘤药物。本项目充分利用了分子的多样性、互补性和相似性进行基于结构的药物分子设计，整合了组合化学、虚拟筛选和有机合成，为新药研究提供了一个先进和高效的研究平台。