细胞粘附分子CADM1基因在注意缺陷多动障碍发病机制中的作用

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the common neurodevelopmental disorders with high reported heritability of approximately 0.76. Genome-wide association studies (GWAS) have failed to find a major common variant for ADHD, however, our preliminary results from exome chip implicated CADM1 gene with high expression in prefrontal cortex might be involved in the pathophysiology of ADHD. CADM1 gene may play an important role in neurodevelopment and synaptic function. This project will replicate the association between CADM1 and ADHD in an independent sample including 1,500 ADHD and 1,500 controls. In addition, the “genetic-neuroimagical-neuropsychological” strategy will follow to illustrate the effect of CADM1 gene on the structure and function of prefrontal cortex as well as executive function (including inhibition, working memory and shifting). We anticipate finding the target biological marker for early diagnosis from a neurodevelopmental perspective, also further facilitate a potentially genetic, neuroimagical and neuropsychological framework for the aetiopathogenesis of ADHD.

注意缺陷多动障碍（ADHD）是神经发育障碍性疾病，其遗传度约为0.76。国内外多项GWAS研究尚未发现达全基因组水平显著关联的常见变异；本课题组前期外显子芯片结果提示与神经发育及突触功能相关的细胞粘附分子CADM1基因的遗传变异可能与ADHD关联，该基因在大脑前额叶的表达水平最高。本研究为探讨CADM1基因在ADHD发病机制中的作用，拟1）在独立样本中（汉族ADHD与对照各1500例）进行遗传关联分析，验证CADM1基因遗传变异与ADHD临床表型的关联；2）采用“基因-神经影像-神经心理”策略，探讨CADM1基因与ADHD前额叶结构/功能及其执行功能（抑制、工作记忆和转换）的关联，初步阐释其参与ADHD发病的作用机制。本项目预期从神经发育角度确定ADHD易感基因，为ADHD的致病机制提供分子遗传学及脑科学证据；发现基因特异性的执行功能、脑结构和功能模式，为ADHD的早期诊断提供生物学标记。

注意缺陷多动障碍(ADHD)是神经发育障碍性疾病，与细胞粘附通路相关的基因被认为参与ADHD的遗传发病因素。细胞粘附分子1 (CADM1)具有细胞粘附活性，高表达于前额叶，多项研究发现ADHD与前额叶的结构与功能异常相关。本研究通过人群及斑马鱼研究探讨CADM1基因在ADHD发病机制中的作用。在人群研究中共纳入1040名ADHD患者和963名对照组，部分被试参与影像遗传研究(35 ADHD与56对照)。采用芯片测得10个CADM1 tagSNP的基因型。执行功能采用stroop色词测验、Rey复杂图形测验(RCFT)和数字字母连线试验(TMT)分别评估反映抑制、工作记忆和转换功能。采用磁共振功能像计算低频振幅波动(ALFF)。在动物实验中，采用cadm1a 突变体斑马鱼。在人群遗传关联研究中，在单纯ADHD中，发现rs10891819的TT为保护因子[OR (95%CI)=0.48(0.27-0.85)，P=0.012]。在影像学遗传学研究中，疾病主效应主要体现在双侧内侧额上回(peak t=5.06, cluster size=54)，rs10891819的基因型主效应主要作用于右侧额上回(peak t=4.20, cluster size=55)，而在左侧中央前和额中回则发现了疾病与基因型的交互效应(peak F=16.66, cluster size=51)。在ADHD 患者中，GG携带者的ALFF明显高于T等位基因携带者(peakt=3.07, cluster size=5)，而对照组基因型间则无ALFF值的显著差异。并且，ALFF值与ADHD的反应抑制、工作记忆和转换功能在右侧额上回呈负相关，而在左侧中央前回与额中回呈正相关。在斑马鱼中发现多巴胺系统通路的酪氨酸羟化酶（th）以及多巴胺β羟化酶（dbh）的表达水平均显著增高。行为学发现总体的游泳距离增加,经过哌甲酯干预后，突变体幼鱼的游泳距离明显减少。通过以上研究结果，推断CADM1的遗传变异可能通过提高多巴胺系统通路的酪氨酸羟化酶及多巴胺β羟化酶的表达水平，进而影响前额叶ALFF的改变以及执行功能，从而参与ADHD发病机制。