Fcγ受体家族及其调控对移植肾长期存活关键因素的作用

排斥、感染和心脑血管病三大并发症目前仍是影响肾移植受者长期存活的关键问题。研究发现免疫球蛋白Fcγ受体家族各亚类分子单独或协同作用可能与机体免疫功能变化、感染和心脑血管病发生密切相关。课题组依托本学科已建立的包含3000余例肾移植受者完整随访信息的数据库和动态保存的标本库，前期研究发现Fcγ受体3b基因拷贝数多态性与移植肾急性排斥易感性及预后密切相关。本项目拟在已有基础上，采用Q-PCR、基因组学等方法明确汉族人供、受体Fcγ受体家族各亚类基因多态性、功能蛋白表达量及相互作用对肾移植后三大并发症的影响；同时拟应用大鼠肾移植模型，采用唾液酸化修饰的免疫球蛋白和/或免疫抑制剂调控Fcγ受体家族各亚类分子的表达，探索其作用机制及对三大并发症的影响。以期找到基于Fcγ受体家族的生物标志，完善肾移植风险预警体系，并为临床合理干预Fcγ受体家族亚类分子的表达及相互作用以提高移植肾长期存活提供新的思路。

排斥、感染和心脑血管病三大并发症目前仍是影响肾移植受者长期存活的关键问题。研究发现免疫球蛋白Fcγ受体家族各亚类分子单独或协同作用可能与机体免疫功能变化、感染和心脑血管病发生密切相关。课题主要研究汉族肾移植受者供受体 FcγR 家族各亚类基因 SNPs 和 CNVs 多态性、功能蛋白表达量及相互作用与肾移植后急慢性排斥、感染和心脑血管病三大并发症的相关性，探索基于FcγR家族亚类分子的肾移植后三大并发症的预警生物标志和疗效判断指标。研究大鼠肾移植模型中 FcγR家族亚类分子的动态变化，以及采用唾液酸化调节修饰的 IVIG 和/或免疫抑制剂干预对 FcγR 家族各亚类分子表达的调节作用，探索其作用机制及对排斥、感染和以动脉粥样硬化为代表的心脑血管病模型的影响，以期调控 FcγR 家族各亚类分子，减少并发症，诱导免疫耐受，提高移植肾长期生存。结果发现Fcgr3b 与移植肾急性排斥发生率发病率密切相关，低 Fcgr3B 拷贝的肾移植受者容易发生急性排斥反应。拷贝数高低同 Fcgr3B mRNA表达量相关，高拷贝者 mRNA 表达量明显高于低拷贝者；大鼠急性排斥时，FCGR1a蛋白在大鼠急性排斥肾组织中表达降低,霉酚酸酯和环孢素A可以不同程度的改善这种降低，Fcgr1a在肾中蛋白的表达趋势与肾中mRNA表达相反，与外周血中mRNA表达趋势一致；FCGR2a蛋白表达和mRNA表达都是增加趋势，外周血中FCGR2a的mRNA也是升高趋势，CSA和MMF都可以一定程度上抑制升高的趋势，CSA更加明显；Fcgr2b mRNA 表达水平在外周血中是下降的，在肾中表达是上升的；FGL2急性排斥组表达升高,CSA和MMF都可以降低其表达；FOXP1急性排斥组表达增加, CSA和MMF都可以降低其表达。大鼠肾移植慢性排斥过程中，Fcgr1a表达是降低的，雷帕霉素在一定程度上可以对抗这种改变; Fcgr3a Foxp1，Foxp3，FGL2的表达都是升高的，雷帕霉素在一定程度上可以降低它们的表达。本实验以 FcγR 家族为切入点，对肾移植排斥和耐受的机理进行深入研究，为肾移植临床和基础免疫耐受诱导的新思路和新方法，对减少并发症，提高肾移植长期存活具有十分重要理论意义和实际应用价值。