阻断IL-7信号促进Tregs诱导心脏移植物的长期存活及其机制研究

调节性T细胞（Tregs）具有诱导移植免疫耐受的潜力，但炎症反应、记忆性T细胞（Tms）和Th17是Tregs治疗成功的障碍。IL-7已在非移植模型中被证实能扩大这三大障碍的效应。我们前期工作也证实IL-7促进CD4+Tms的产生，但抑制新生小鼠Tregs的产生，并逆转Tregs抑制功能。因此我们假设IL-7信号阻断能促进Tregs诱导移植物的长期存活。本课题将在皮肤移植预致敏和非致敏小鼠心脏移植模型中验证IL-7信号阻断（中和IL-7或阻断其受体）能否促进供体抗原特异性Tregs诱导移植物的长期存活。检测IL-7信号阻断对炎症性细胞因子分泌水平，Tms和Th17的存活与扩增，以及Tregs对Tms或Th17的体外抑制功能的影响，并进一步探讨这些作用的分子机制。本研究旨在阐明IL-7信号阻断和Tregs在诱导移植物长期存活中的协同作用及机制，为克服Tregs诱导移植耐受的障碍提供新的方法。

决定移植排斥和耐受的关键细胞群是CD4+T淋巴细胞，CD4+T细胞在不同细胞因子条件下分化成不同的亚群，包括Th1，Th2，Th17和调节性T细胞（regulatory T cells，Treg），以及Th9和Tfh细胞。移植器官是被排斥还是被耐受决定于促排斥与促耐受T细胞亚群之间的平衡。然而，调控CD4+T细胞分化和功能的机制仍未完全清楚，如何利用更好地利用T细胞的分化机制延长移植物存活时间甚至诱导免疫耐受是研究的热点。申报人在国自然基金的资助下做出了以下几点主要成绩：①证实IL-7中和抗体和多克隆Treg输注治疗联合应用，并不能延长皮肤移植物的存活，考虑与两者的免疫调控作用不足以控制针对皮肤移植物的强大的排斥反应，不能改变野生型小鼠受体体内的T细胞分化有关，相关数据正在整理中。②既往研究显示IL-2和TGF-beta是Treg分化所必需的细胞因子，申报人进一步阐明IL-2在外周Treg分化中发挥的动态、分步骤的精细调控作用，亦即分化的程序化阶段IL-2抑制Treg前体细胞的产生，而在关键转录因子Foxp3的诱导阶段IL-2则是起到促进作用。③首次应用Baff基因敲除小鼠证实Baff信号通路是Tfh细胞分化所必需的，Baff基因缺陷会导致生发中心B细胞反应减弱，而且Baff能直接刺激Tfh细胞的增殖。提示Baff信号通路有可能作为调控Tfh和体液免疫反应的新靶点。④首次证实人牙龈间充质干细胞（GMSCs）能够减轻风湿性关节炎和移植物抗宿主病的症状和病理改变，该作用与增加Treg分化和数量，而减少Th17和Th1分化有关，揭示了GMSCs的免疫调控新机制。⑤此外，通过前瞻性试验和荟萃分析研究了无创检测手段评估移植受体的免疫功能，指导临床制定个体化免疫抑制方案的可行性。共发表标注国自然基金委支持的相关SCI论文6篇。