自身免疫甲状腺炎的发病机制：炎症小体及其信号通路的研究

Autoimmune thyroiditis（AIT）is a common disease in endocrine system which account for 10-12% of population. It has been accepted widely that AIT is an organ-specific autoimmune disease caused by genetic background and environment factors. However the mechanism is not verified. The field of inflammasomes is developing very quickly recent years, especially in autoimmune disease except for AIT. This project is going ①to investigate the inflammasomes (NLRP1, NLRP3, AIM2) in patient with AIT, verifying the inflammasomes involved in occurrence and development of AIT, proving inhibition of the inflammasomes can delay or alleviate AIT, providing clues for new therapeutic targets and treatment strategies; ②to understand the mechanism of environmental factors (excessive iodine intake) that activate inflammasomes, proving that intervention or correcting related environmental factors can inhibit formation of inflammasomes，providing the theoretical basis for disease prevention strategy; ③to confirm the relationship between inflammasomes- related gene polymorphism and genetic susceptibility of AIT, providing a scientific basis for screening susceptible population and its effective protection.

自身免疫甲状腺炎（AIT）是内分泌系统常见病之一，患病人群约占人口的10-12%。目前普遍认为AIT是环境和遗传因素共同作用的器官特异性自身免疫病，但是具体发病机制尚不明确。炎症小体是近年来进展较快的领域之一，尤其在自身免疫病发病机制中的作用方面取得很大进展，而AIT方面的报告甚少。本项目以NLRP1，NLRP3，AIM2三个炎症小体及其相关信号通路为主要研究内容，① 研究炎症小体激活及其调节机制异常在人类AIT发生发展中的作用，通过干预手段抑制炎症小体形成，延缓AIT发展进程或减轻病情，为寻找AIT新的治疗靶点提供线索；②研究环境因素（碘过量）激活炎症小体的机制，干预或纠正相关环境因素抑制炎症小体形成，为制定有效的公共卫生疾病预防策略提供理论基础；③研究炎症小体相关基因的多态性与AIT遗传易感性的关系，为易感人群筛查及其有效保护提供科学依据。

背景及主要研究内容：自身免疫甲状腺炎（AIT）是一种组织特异性疾病，主要病理表现为甲状腺滤泡被破坏伴随着免疫细胞浸润，血清学表现为甲状腺自身抗体升高。目前观点认为AIT是遗传因素、环境因素（如碘营养）、免疫因素共同作用的结果，但具体发病机制尚不明确。作为模式识别受体，炎症小体及其通路关键分子在启动免疫反应中发挥重要作用。本研究从从临床病例研究、动物实验和细胞体外实验三个方面探究炎症小体及其信号通路在AIT发生发展中的作用及其机制。.重要结果及数据：AIT患者甲状腺组织NLRP3、NLRP1、AIM2、NLRC4炎症小体及其通路指标（IL-18、IL-1β、Caspase-1）表达量高于对照者（P<0.05）；AIT外周血单个核细胞中（PBMC），NLRP3、NLRC4炎症小体及其通路激活分子TLR2/3/7/9、HMGB1表达量高于对照者（P<0.05）。10X Genomics单细胞测序发现AIT甲状腺组织存在免疫失衡，主要为T淋巴细胞，且各种细胞之间存在复杂的信号交流。AIT甲状腺上皮细胞亚群中IL-1β表达量显著高于对照者。高碘喂养NOD.H-2h4小鼠发现：NLRP3、NLRC4、TLR2最早于试验2周时出现差异（P<0.01），早于Th1/Th17淋巴细胞亚群比例失衡时点。特异性阻断NLRP3、TLR2、HMGB1可以有效缓解小鼠发病率以及炎症状态。NLRP3-/- NOD.H-2h4小鼠敲除模型可以有效缓解甲炎症状。细胞实验证实炎症小体刺激可以促进甲状腺细胞以及PBMC高表达炎症小体及其通路蛋白（P<0.05），高碘刺激可以影响PBMC的Th1/Th17淋巴细胞亚群分化。.科学意义:本课题研究探讨了炎症小体激活及其调节机制异常在AIT发病机制中的作用。对关键蛋白进行阻断，在一定程度上缓解甲状腺炎，为寻找新的AIT治疗靶点和治疗策略提供了线索。