妊娠早期母体亚临床甲状腺功能减退导致流产的临床和机制研究

The subclinical hypothyroidism during pregnancy is the most common thyroid diseases which the prevalence is 3~27.8%. Clinical study suggests that subclinical hypothyroidism is associated with increased risk of miscarriage in the first trimester. However, the mechanism is unclear. This project contain two aspects, including clinical and basic research: on the one hand, we examine thyroid function in women whose miscarriage occurred in the early pregnancies, accomplish the tissue-pathology analysis with their endometrium and embryo tissue. On the other hand, we will explore the molecular biology mechanism between subclinical hypothyroidism and miscarriage by studying embryo development, endometrial tissue remodeling, immune tolerance, angiogenesis during the key points (window of implantation) of pregnancy on the basis of established subclinical hypothyroidism pregnant rat model. In vitro study will explore the effects of thyroid hormones and TSH on the LIF regulation and its signaling pathways. This study will provide theory evidence for thyroid function screening during pregnancy and intervention treatment of subclinical hypothyroidism which is of great significance to successful pregnancy.

亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）是妊娠期妇女常见病，患病率3～27.8%。临床研究提示妊娠早期妇女亚临床甲减与流产发生风险增加相关。但是，其发生机制尚不清楚。本项目拟从临床和基础两个方面研究妊娠早期亚临床甲减致流产的机制：一方面选择妊娠早期发生自然流产的妇女检测甲状腺功能，对其子宫内膜、胚胎进行分子、组织病理学分析。另一方面在建立亚临床甲减孕鼠模型的基础上，从胚囊植入窗口期（大鼠5天，相当于人妊娠4周）和流产观察期（大鼠13天，相当于人8-10周）两个时间点，通过胚胎的发育、子宫内膜组织重构、免疫耐受、血管生成等环节探究母体亚临床甲减导致流产的分子生物学机制；通过体外细胞培养探讨甲状腺激素和TSH对子宫内膜细胞和胚胎滋养细胞分泌LIF及其信号传导通路的影响。本研究结果能够为妊娠期筛查甲状腺功能和临床开展亚临床甲减的干预治疗提供理论依据，对提高妊娠成功率具有重要意义。

背景及主要研究内容：.亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）是妊娠期常见的甲状腺疾病。临床研究提示妊娠早期妇女亚临床甲减与流产发生风险增加相关。但其发生机制尚不清楚。本研究一方面对妊娠早期TSH升高妇女的流产发生率进行前瞻性随访，对血清、子宫内膜进行分子、组织病理学分析。另一方面在建立亚临床甲减孕鼠模型的基础上，通过胚胎的发育、子宫内膜组织重构、免疫耐受、血管生成等环节探究母体亚临床甲减导致流产的分子生物学机制；通过体外细胞培养探讨甲状腺激素和TSH对子宫内膜细胞和胚胎滋养细胞分泌miRNA和生物学功能的影响。.重要结果及数据：.在妊娠早期妇女TSH异常流产发生率的前瞻性研究中，与正常组相比，TSH 2.5-4.87 mIU/L组患者发生自发性流产的危险性升高（P<0.05）且TSH ≥ 4.87mIU/L 发生自发性流产的风险更高（P<0.05）。亚临床甲减合并自发流产的妊娠早期妇女血清、蜕膜和胚胎组织中miRNA差异表达并伴有LIF表达下调（P<0.05）等相关分子学机制的改变。.动物实验方面，成功建立了亚临床甲减孕鼠模型，发现甲减组和亚临床甲减组孕鼠胚胎吸收率升高，胚胎、胎盘重量及胎盘总面积明显降低（p<0.05），并引起鞘磷脂代谢紊乱、能量代谢异常等相关分子水平改变，导致胎盘血管生成受阻、组织凋亡。.细胞实验方面，在10-6M T3刺激下滋养层细胞的增殖活力增高（P<0.05）；高浓度10 mIU/ml TSH刺激下某些miRNA的表达明显降低（P<0.05）且表达改变的miRNA可以抑制其靶基因而影响滋养层细胞的生物学功能。.科学意义: .本课题探讨了亚临床甲减在妊娠早期流产发生中的作用，提示亚临床甲减会增加妊娠早期流产的风险，并揭示了其可能相关的机制，为妊娠期筛查甲状腺功能和临床开展亚临床甲减的干预治疗提供理论依据，对提高妊娠成功率具有重要意义。