自身免疫甲状腺炎中TAM受体信号通路的表达和功能

Autoimmune thyroiditis (AIT) represents a high prevalence and a variety of adverse effects on health. Its immunologic pathogenesis remains unclear. The TAM receptor tyrosine kinases (RTKs)—TYRO3, AXL, and MERTK—together with their cognate agonists GAS6 and PROS1 function to restore homeostasis. There are hints that TAM receptor signaling may play an important role in AIT. Therefore, we hypothesized that expressions of TAM RTKs and their agonists exist alteration in AIT, and that negative regulations of TAM signaling in the resolution of immune response are impaired in AIT, which may contribute to uncontrolled activation of Toll-like receptor (TLR) signaling and decreased phagocytic removal of apoptotic cells. The present project aims to: 1) Demonstrate the expression and localization of TAM RTKs and their agonists in AIT patients and mouse models. 2) Explore potential deficiencies functions of TAM signaling in AIT and therapeutic value of exogenous administration of TAM agonists both in vivo and in vitro. 3) Investigate interactions between TAM signaling and TLR signaling in AIT in vitro. Results of the project are supposed to enrich our understanding in mechanisms of development of AIT, and deliver a novel and promising data for potential application.

自身免疫甲状腺炎（AIT）是患病率高、危害面广的内分泌疾病。其致病性免疫应答异常的具体机制尚未明晰。TAM受体（TYRO3、AXL和MERTK）及其配体（GAS6和PROS1）介导的信号通路是维持免疫稳态的重要环节。已有线索提示该通路可能成为AIT机制研究的新切入点。本课题围绕两个科学假设开展：AIT中TAM受体及其配体的表达改变；AIT中TAM受体信号通路未能正常发挥对免疫炎症反应的负调控功能，造成TLRs通路相对激活和凋亡细胞清除不利。研究将首先揭示TAM受体及其配体在AIT患者和动物模型中的表达和定位；利用动物模型和体外实验探讨在AIT发生发展中，TAM受体信号通路介导的免疫稳态调控有无缺陷，外源性给予配体激活TAM通路有无治疗作用；通过体外实验探讨TAM受体信号通路在AIT中与激动免疫炎症的TLRs通路的相互作用。课题将丰富我们的AIT机制研究系列，为AIT的防治寻找新靶点和策略。

自身免疫甲状腺炎(AIT)是患病率高、危害面广的内分泌疾病。其致病性免疫应答异常的具体机制尚未明晰。TAM受体(TYRO3、AXL和MERTK)及其配体(GAS6和PROS1)介导的信号通路是维持免疫稳态的重要环节。本课题中我们重点探讨了下述内容：TAM受体及其配体在AIT患者和动物模型中的表达和定位；TAM受体基因敲除鼠能否成功制备AIT模型；TAM受体信号通路介导的免疫稳态调控在动物模型AIT发生发展中是否存在缺陷；外源性给予配体激活TAM通路有无治疗AIT的作用；TAM受体信号通路在AIT中与激动免疫炎症的TLRs通路的相互作用。研究结果显示：1)AIT患者甲状腺组织中GAS6表达减少，定位表达于非淋巴细胞浸润区的甲状腺滤泡上；AIT患者血清中可溶性MERTK表达水平升高，临床甲减及亚临床甲减者为著并与TPOAb和TSH水平呈正相关，而血清PROS1表达水平降低且与TPOAb呈负相关。2)在NOD.H-2h4甲状腺炎模型小鼠中，GAS6表达水平明显降低，而PROS1表达无明显改变；TLR2表达在甲状腺炎发生早期即出现升高并一直持续，TLR3和TLR9表达在甲状腺炎发生中晚期升高，而TLR1,4,5,6,7和TLR8均未见明显改变；GAS和PROS1的表达水平与TLR2无明显相关。3)在NOD.H-2h4甲状腺炎模型小鼠中，给予GAS6可使小鼠TgAb水平降低，炎症性细胞因子表达减少，甲状腺损伤减轻；这一过程与GAS6下调NF-kB活化和TAM受体表达、减轻甲状腺细胞凋亡及改善T细胞亚群分布异常有关：GAS6未明显影响TLR2表达水平。本项目的科学意义在于揭示了TAM受体信号通路在AIT中的表达和功能。鉴于TAM基因敲除小鼠未能成功制备AIT模型，提示这条通路在AIT中的作用有限。但是，在AIT患者和AIT动物模型中，均发现TAM的受体Gas6的表达降低，且给予Gas6后AIT病情可以减轻，这提示Gas6的变化参与了AIT的发生发展，并因此可以作为AIT的治疗靶点，从而有良好的临床应用前景。