染色体10q11区域与中国人群前列腺癌的遗传易感性及其机制的研究

前列腺癌在我国的发病率逐年增长，是常见的泌尿系统肿瘤之一。在欧美，前列腺癌遗传易感性的研究已经向全基因组关联研究（GWAS）方向发展，这方面亚洲远远落后于欧美。在前期中国人群前列腺癌易感SNPs多中心研究中我们发现，先前欧美发现的33个SNPs中有11个与中国前列腺癌的易感性相关；并且与前列腺癌密切相关的染色体10q11区域中的Locus 1可能与中国前列腺癌的易感性有关，而Locus 2尚未在中国人群中进行验证；而且位于Locus 1内的易感SNP位点rs10993994与中国前列腺特异性抗原（PSA）水平相关性也未得到证实。我们此次采用病例-对照的流行病学方法，运用HapMap数据库、高通量Sequenom技术平台等"精细作图"的方法首次在大样本的中国前列腺癌病人和对照中验证和寻找染色体10q11区域与前列腺癌易感性有关的SNPs。对前列腺癌的早期诊断和风险预测有着积极的临床意义。

背景：目前已有20多个GWAS发现了70多个与前列腺癌遗传易感性相关的SNPs，这其中包括由三项GWAS在10q11区域发现的rs10993994位点。要研究GWAS发现的某一SNP在前列腺癌发生发展中的机制需要两步，第一步是对该SNP所在区域进行 “精细定位”研究，目的是为了排除连锁不平衡的干扰，找出目标区域真正影响前列腺癌发病风险的SNP；第二步是依据SNPs所在基因组的位置信息和前后背景进行功能分析。.方向：在中国人群中对染色体10q11区域进行“精细定位”研究，找出该区域中真正影响到前列腺癌发病风险的位点，并对候选SNPs进行功能分析，研究其影响前列腺癌发病的机制。.主要内容：我们利用中国前列腺癌遗传学协作组收集到的1755例前列腺癌患者和1523例健康对照个体的样本进行此项研究。从HapMap II期中国人群的数据库中进行SNPs筛选，共选取13个SNPs位点。利用Sequenom基因分型技术平台对样本的DNA中的13个SNPs进行基因分型。用卡方检验统计分析各位点与前列腺癌遗传易感性的关系。通过荧光素酶报告基因体系探讨rs10993994对前列腺癌MSMB基因转录的影响；通过染色质免疫共沉淀实验研究在前列腺癌细胞中转录因子CREB与rs10993994所在的MSMB基因启动子结合的能力。.重要结果及关键数据：13个SNPs中rs4630240在基因分型中应答失败，其余的12个SNPs的应答率在98.3%-99.5%之间，应答反应良好。12个SNPs中有3个与前列腺癌的发病风险相关（P＜0.05），分别是rs10993994（风险等位基因为T，P＝0.012，OR=1.14）、rs10821609（风险等位基因为T，P＝0.030，OR=1.15）、rs10821610（风险等位基因为G，P＝0.008，OR=1.16）；经过年龄校正后仍是上述三个SNPs与前列腺癌发病风险相关。三者之间的r2值分别为：0.18（rs10993994 vs rs10821609）、0.05（rs10993994 vs rs10821610）和0.44（rs10821609 vs rs10821610）。通过条件logistic回归模型发现只有rs10821610在去除rs10993994的影响后仍然与前列腺癌的发病风险相关（P=0.03）。在PC-3和LNCaP细胞中，重组