中国人群多中心胃癌全基因组遗传易感性及其机制研究

Gastric cancer is the third one for cancer causation of death worldwide. Recent years, five gastric cancer associated genetic susceptibility regions (1q22,3q13.31,5p13.1,8q24.3 and 10q23) were detected by Genome-wide Association Studies, however, multi-tumor genetic heritability analysis demonstrated that gastric cancer presented the highest degree of heritability among cancers. The results remind us more efforts should be made on gastric cancer related genetic susceptibility loci. To elucidate the genetic basis of gastric carcinogenesis, this study intends to combine multi-cneter gastric cancer GWAS data and perform integrated analysis of TCGA gastric cancer genomics data, explore the relationship between gastric cancer related germline mutations and somatic mutations using eQTL and meQTL analysis, further using a large sample size and multi-stage case-control design to validate the results, and cancer related gene-gene interactions will also be explored, finally using biological functional analysis to elucidate the biological mechanisms of the genetic loci.The results of the study will help elucidate the genetic mechanism of gastric cancer, screen high risk population to prevent the onset of gastric cancer.

胃癌是全球肿瘤相关死因第3位的恶性肿瘤，近年多个全基因组关联研究(GWAS）发现5个与胃癌相关的遗传易感区域(1q22，3q13.31，5p13.1，8q24.3和10q23)，然而多肿瘤遗传度分析显示胃癌具有最高的遗传度，这提示我们，胃癌还有很多遗传易感位点亟待去发现。为进一步研究并阐明胃癌的遗传基础，本课题拟合并现有多中心胃癌GWAS数据，并整合分析TCGA胃癌多组学数据，探索胃癌胚系变异(germline mutation)与体细胞突变(somatic mutation)间的关系，找寻可能导致胃癌发生的eQTL、meQTL等和功能相关的变异线索，后期用大样本、多阶段病例-对照设计验证前期遗传位点，同时研究胃癌相关基因-基因交互作用，并通过功能学分析初步阐明相关位点的生物学含义。研究结果对阐明胃癌发生的分子遗传学机制、筛检高危人群预防胃癌发生具有重要指导意义。

本课题对两项已发表的中国GWAS研究(2031例非贲门型胃癌和4970例正常对照)进行了统计填补和meta分析，并对另外3564例病例和4637例对照进行了两个阶段的基因分型。总体的meta分析结果揭示了两个新的关联信号。第一个是在5q14.3处的一个新位点rs7712641(OR=0.84；95% CI ：0.80-0.88；p=1.21×10−11)。这个SNP标记位于长链非编码RNA的内含子lnc-POLR3G-4 (XLOC_004464)上，其在非贲门癌组织中表达低于正常组织(Pwilcoxon signed-rank=7.20×10−4)。我们在1q22处发现第二个新信号rs80142782(OR=0.62；95% CI ：0.56-0.69；p=1.71×10-19)且独立于先前该位置上报道的rs4072037(OR=0.74；95% CI ：0.69-0.79；p=6.28×10−17)，在校正已知位点的基础上仍具有统计学差异(Pconditional=3.47×10−8)，可以认为在已知区域中发现了与胃癌发生有关的新阳性位点。另外不同于欧洲和非洲人群，rs80142782在亚洲人群中具有特异性(MAF=0.05)，提示该位点对于亚洲人群是一个更好的关联信号。这些发现为非贲门癌的遗传易感性提供了新的证据，并为汉族人群的发病机制提供了进一步的线索。